本發明涉及新的雜環化合物，其用于制備治療與組胺4受體的不同功能相關的疾病的藥物。所述藥物尤其用于治療炎性疾病、過敏反應、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻竇炎、鼻充血、鼻瘙癢、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、類風濕性關節炎、特應性皮炎、銀屑病、濕疹、瘙癢癥、皮膚瘙癢、蕁麻疹、特發性慢性蕁麻疹、硬皮病、結膜炎、角膜結膜炎、眼部炎癥、干眼病、心功能障礙、心律失常、動脈粥樣硬化、多發性硬化、炎性腸病(包括結腸炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎)、炎性痛、神經性疼痛、骨關節炎疼痛、自身免疫性甲狀腺病、免疫介導的(也稱作I型)糖尿病、狼瘡、術后粘連、前庭障礙和癌癥。

1.式1的雜環化合物
[式1]

或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽:
其中
X₁和X₂是C；
X₃和X₄各自獨立地是C或N，條件是X₃和X₄中的至少一個是N；
R₁是包含1-3個選自N、O和S的雜原子的飽和或不飽和3-12元單-或多-雜環基，其中R₁未
被取代或被1-3個取代基取代，所述取代基選自-NR₆R₇和R₈；或R₁是-NR₆R₇；
R₂是-H；-C₁-C₆烷基或選自-F、-Cl、-Br和-I的-鹵素；
R₃是-H；-C₁-C₆烷基；-C₁-C₆鹵代烷基；-C₁-C₆全鹵代烷基；選自-F、-Cl、-Br和-I的-鹵
素；-CN；-C₁-C₆烷氧基；-C₁-C₆鹵代烷氧基；-C₁-C₆全鹵代烷氧基；-C₂-C₇烯基；-C₂-C₈炔基；-
氨基；-OH；-硝基(-NO₂)；-C₆-C₁₀芳基；或-雜環基；其中雜環基是包含1-3個選自N、O和S的雜
原子的飽和或不飽和3-6元雜環基；
R₄是-H；-C₁-C₆烷基；選自-F、-Cl、-Br和-I的-鹵素；-CN；-C₁-C₆烷氧基；-C₁-C₆鹵代烷氧
基；-C₁-C₆全鹵代烷氧基；或-OH；
R₅是-H；
條件是當X₃是N時，R₄不存在；且當X₄是N時，R₅不存在；
Y₁和Y₅各自獨立地是C或N；并且Y₂、Y₃和Y₄各自獨立地是C或獨立地選自N、O和S的雜原
子，條件是Y₁、Y₂和Y₅中的至少兩個是N；或Y₂、Y₃和Y₄中的至少兩個是獨立地選自N、O和S的雜
原子；
Y₂和Y₃各自可以獨立地被R₉取代；
Y₄可以被-H或-C₁-C₆烷基取代；
R₆和R₇各自獨立地選自-H和-C₁-C₆烷基；
R₈是-C₁-C₆烷基或-C₃-C₈環烷基；且
R₉選自-H；-C₁-C₆烷基和-C₃-C₇環烷基；
其中烷基可以未被取代或被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-C₁-C₄烷氧基和-
OH。
2.權利要求1的雜環化合物或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽，其中X₃
是C或N，且X₄是N。
3.權利要求1的雜環化合物或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽，其中Y₁
和Y₅各自獨立地是C或N；并且Y₂、Y₃和Y₄各自獨立地是C或獨立地選自N、O和S的雜原子，條件
是Y₁、Y₂、Y₃、Y₄和Y₅中的至少三個是N。
4.權利要求1的雜環化合物或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽，其中R₁
是包含1-3個選自N、O和S的雜原子的飽和或不飽和3-8元單-或多-雜環基，其中R₁未被取代
或被1-3個取代基取代，所述取代基選自-NR₆R₇和R₈。
5.權利要求1的雜環化合物或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽，其中R₃
選自-H；-C₁-C₆烷基；-C₁-C₆鹵代烷基；-C₁-C₆全鹵代烷基；選自-F、-Cl、-Br和-I的-鹵素；-
CN；-C₁-C₆烷氧基；-C₁-C₆鹵代烷氧基；-C₁-C₆全鹵代烷氧基；-C₂-C₇烯基；-C₂-C₈炔基和-OH。
6.權利要求1的雜環化合物或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽，其中
X₁和X₂是C，
X₃和X₄各自獨立地是C或N，條件是X₃和X₄中的至少一個是N，
R₁是包含1-3個選自N、O和S的雜原子的飽和或不飽和3-12元單-或多-雜環基，其中R₁未
被取代或被1-3個取代基取代，所述取代基選自-NR₆R₇和R₈；或R₁是-NR₆R₇，
R₂是-H；-C₁-C₆烷基或選自-F、-Cl、-Br和-I的-鹵素；
R₃是-H；-C₁-C₆烷基；-C₁-C₆鹵代烷基；-C₁-C₆全鹵代烷基；選自-F、-Cl、-Br和-I的-鹵
素；-CN；-C₁-C₆烷氧基；-C₁-C₆鹵代烷氧基；-C₁-C₆全鹵代烷氧基；-C₂-C₇烯基；-C₂-C₈炔基；
或-OH，
R₄是-H；-C₁-C₆烷基；選自-F、-Cl、-Br和-I的-鹵素；-CN；-C₁-C₆烷氧基；-C₁-C₆鹵代烷氧
基；-C₁-C₆全鹵代烷氧基；或-OH；
R₅是-H；
條件是當X₃是N時，R₄不存在；且當X₄是N時，R₅不存在，
Y₁和Y₅各自獨立地是C或N；并且Y₂、Y₃和Y₄各自獨立地是C或獨立地選自N、O和S的雜原
子，條件是Y₁、Y₂和Y₅中的至少兩個是N；或Y₂、Y₃和Y₄中的至少兩個是獨立地選自N、O和S的雜
原子，
Y₂和Y₃各自可以獨立地被R₉取代，
Y₄可以被-H或-C₁-C₆烷基取代，
R₆和R₇各自獨立地選自-H和-C₁-C₆烷基，
R₈選自-C₁-C₆烷基和-C₃-C₈環烷基，且
R₉選自-H；-C₁-C₆烷基和-C₃-C₇環烷基，
其中烷基可以未被取代或被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-OH和-C₁-C₄烷氧
基。
7.權利要求1的雜環化合物或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽，其中
X₁和X₂是C，
X₃和X₄各自獨立地是C或N，條件是X₃和X₄中的至少一個是N，
R₁是包含1-3個選自N、O和S的雜原子的飽和或不飽和3-12元單-或多-雜環基，其中R₁未
被取代或被1-3個取代基取代，所述取代基選自-NR₆R₇和R₈，
R₂是-H；-C₁-C₆烷基或選自-F、-Cl、-Br和-I的-鹵素；
R₃是-H；-C₁-C₆烷基；-C₁-C₆鹵代烷基；選自-F、-Cl、-Br和-I的-鹵素；-CN；-C₁-C₆烷氧
基；-C₁-C₆鹵代烷氧基；-C₂-C₇烯基；或-C₂-C₈炔基，
R₄是-H；-C₁-C₆烷基；選自-F、-Cl、-Br和-I的-鹵素；-CN；-C₁-C₆烷氧基；或-C₁-C₆鹵代烷
氧基，
R₅是-H，
條件是當X₃是N時，R₄不存在；且當X₄是N時，R₅不存在，
Y₁和Y₅各自獨立地是C或N；并且Y₂、Y₃和Y₄各自獨立地選自C、N和O，條件是Y₁、Y₂和Y₅中的
至少兩個是N；或Y₂、Y₃和Y₄中的至少兩個是N或O，
Y₂和Y₃各自可以獨立地被R₉取代，
R₆和R₇各自獨立地選自-H和-C₁-C₆烷基，
R₈選自-C₁-C₆烷基，且
R₉選自-H、-C₁-C₆烷基和-C₃-C₇環烷基，
其中烷基可以未被取代或被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-OH和-C₁-C₄烷氧
基。
8.權利要求1的雜環化合物或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽，其中
X₁和X₂是C，
X₃和X₄各自獨立地是C或N，條件是X₃和X₄中的至少一個是N，
R₁是包含1-3個選自N、O和S的雜原子的飽和或不飽和3-6元雜環基，其中R₁未被取代或
被-NR₆R₇取代，
R₂是-H；-C₁-C₆烷基或選自-F、-Cl、-Br和-I的-鹵素；
R₃是-H；-C₁-C₆烷基；-C₁-C₆鹵代烷基；選自-F、-Cl、-Br和-I的-鹵素；-CN；-C₁-C₆烷氧
基；-C₁-C₆鹵代烷氧基；-C₂-C₇烯基；或-C₂-C₈炔基，
R₄是-H；-C₁-C₆烷基；選自-F、-Cl、-Br和-I的-鹵素；-CN；-C₁-C₆烷氧基；或-C₁-C₆鹵代烷
氧基，
R₅是-H，
條件是當X₃是N時，R₄不存在；且當X₄是N時，R₅不存在，
Y₁和Y₅各自獨立地是C或N；并且Y₂、Y₃和Y₄各自獨立地選自C、N和O，條件是Y₁、Y₂和Y₅中的
至少兩個是N，
Y₂和Y₃各自可以獨立地被R₉取代，
R₆和R₇各自獨立地選自-H和-C₁-C₆烷基，且
R₉選自-H、-C₁-C₆烷基和-C₃-C₇環烷基，
其中烷基可以未被取代或被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-OH和-C₁-C₄烷氧
基。
9.權利要求1的雜環化合物或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽，其中
X₁和X₂是C，
X₃和X₄各自獨立地是C或N，條件是X₃和X₄中的至少一個是N,
R₁是包含1-3個選自N、O和S的雜原子的飽和或不飽和3-6元雜環基，其中R₁未被取代或
被-NR₆R₇取代，
R₂是-H；-C₁-C₆烷基或選自-F、-Cl、-Br和-I的-鹵素；
R₃是-H；-C₁-C₆烷基；-C₁-C₆鹵代烷基；或選自-F、-Cl、-Br和-I的-鹵素，
R₄是-H；-C₁-C₆烷基；或選自-F、-Cl、-Br和-I的-鹵素，
R₅是-H，
條件是當X₃是N時，R₄不存在；且當X₄是N時，R₅不存在，
Y₁和Y₅各自獨立地是C或N；并且Y₂、Y₃和Y₄各自獨立地選自C、N和O，條件是Y₁、Y₂和Y₅中的
至少兩個是N，
Y₂和Y₃各自可以獨立地被R₉取代，
R₆和R₇各自獨立地選自-H和-C₁-C₆烷基，且
R₉選自-H和-C₁-C₆烷基，
其中烷基可以未被取代或被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-OH和-C₁-C₄烷氧
基。
10.雜環化合物，該化合物選自：
3-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物1)；
8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物2)；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物3)；
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物4)；
3-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物5)；
6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物6)；
8-氯-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物7)；
1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮雜環丁烷-3-胺(化合物
8)；
(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-
3-胺(化合物9)；
(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺
(化合物10)；
(R)-1-(3-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺
(化合物11)；
8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物12)；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-腈(化合物13)；
8-氯-1-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合
物14)；
8-氯-1-甲基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物15)；
8-溴-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物16)；
7,8-二氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物
17)；
1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
(化合物18)；
(S)-8-氯-4-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物
19)；
(S)-8-氯-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化
合物20)；
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-腈(化合物
21)；
8-氯-4-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合
物22)；
8-氯-7-乙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化
合物23)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
(化合物24)；
4-(3-(甲基氨基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-腈
(化合物25)；
4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-腈(化合物26)；
1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-
3-胺(化合物27)；
8-氯-4-(3-(甲基氨基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7-腈(化合物28)；
8-氯-4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪(化合物29)；
(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)吡咯烷-3-胺(化合物
30)；
9-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合
物31)；
9-氯-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物32)；
1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基氮雜環丁
烷-3-胺(化合物33)；
9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物35)；
1-(9-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
(化合物36)；
9-氯-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物37)；
9-氯-2-環丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化
合物38)；
9-氯-2-環丙基-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物
39)；
9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]
嘧啶(化合物40)；
9-氯-2-乙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合
物41)；
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(化合物43)；
1-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺(化合
物44)；
8-氯-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(化合物45)；
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪(化合物46)；
8-氯-4-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪(化合物47)；
1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
(化合物48)；
8-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物49)；
N-甲基-1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮雜環丁烷-3-
胺(化合物50)；
1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁
烷-3-胺(化合物51)；
N-甲基-1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮雜環丁
烷-3-胺(化合物52)；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化
合物53)；
1-(8-乙炔基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-
3-胺(化合物54)；
N-甲基-1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮雜環丁烷-
3-胺(化合物55)；
1-(8-乙基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-
胺(化合物56)；
4-(3-(甲基氨基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-醇
(化合物57)；
1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-
3-胺(化合物58)；
1-(8-(二氟甲氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環
丁烷-3-胺(化合物59)；
8-氯-7-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化
合物60)；
8-氯-7-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物
61)；
7,8-二氯-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物62)；
8-氯-7-乙氧基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物
63)；
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪(化合物64)；
1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁
烷-3-胺(化合物65)；
8-溴-9-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合
物66)；
1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-
3-胺(化合物67)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
鹽酸鹽(化合物68)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽
(化合物69)；
8-氯-4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪(化合物70)；
8-溴-4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪(化合物71)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-胺
(化合物72)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,3-二甲基氮雜環丁烷-
3-胺(化合物73)；
8-溴-4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪(化合物74)；
4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪(化合物75)；
8-氯-4-(4-環丙基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物
76)；
4-((1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)-8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪(化合物77)；
8-氯-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物78)；
8-氯-4-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合
物79)；
(R)-1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺
(化合物81)；
8-氯-4-(六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,
3-a]吡嗪(化合物82)；
8-氯-4-(1-甲基六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡嗪(化合物83)；
1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-
3-胺(化合物84)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-
3-胺(化合物85)；
2-((8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氨基)乙醇(化合物87)；
1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺(化合物
88)；
1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺(化合物
89)；
(1-(8-氯-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸
叔丁酯(化合物90)；
1-(8-氯-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺(化合物
91)；
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶(化合物92)；
1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺(化合物
93)；
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪(化合物94)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺(化合物
95)；
8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪(化合物96)；
1-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁
烷-3-胺(化合物97)；
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(化合
物98)；
1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁
烷-3-胺(化合物99)；
8-溴-7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合
物100)；
8-氯-4-(3-(甲基氨基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7-醇HCl鹽(化合物101)；
N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-N-
甲基羥基胺(化合物102)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物104)；
(S)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮
雜環丁烷-3-胺(化合物105)；
(R)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮
雜環丁烷-3-胺(化合物106)；
1-(8-溴-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-
胺(化合物107)；
1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
(化合物108)；
1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
(化合物109)；
1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺(化合物
110)；
N-甲基-1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮雜環丁烷-3-
胺(化合物111)；
4-(3-(甲基氨基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺
(化合物112)；
N-甲基-1-(8-苯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮雜環丁烷-3-
胺(化合物113)；
1-(8-(呋喃-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環
丁烷-3-胺(化合物114)；
1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺(化合物
115)；
1-(2-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
(化合物116)；
1-(8-氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
(化合物117)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
甲磺酸鹽(化合物118)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
馬來酸鹽(化合物119)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
2-羥基丙烷-1,2,3-三甲酸鹽(化合物120)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
硝酸鹽(化合物121)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
氫碘酸鹽(化合物122)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
磷酸鹽(化合物123)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-萘甲酸)鹽(化合物124)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
氫溴酸鹽(化合物125)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
硫酸鹽(化合物126)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
(2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸鹽(化合物127)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽(化合物128)；和
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
(S)-2-羥基丙酸鹽(化合物130)；
或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽。
11.具有如權利要求1中所定義的式1的結構的雜環化合物或其外消旋體、R-或S-異構
體或藥學上可接受的鹽的制備方法，該方法包括下列步驟：
(a)通過使用式R₁-H的化合物使式4的化合物芳基化制備式3的化合物；
(b)通過使所制備的式3的化合物芳基化制備式2的化合物；和
(c)環化所制備的式2的化合物：
[式2]

[式3]

[式4]

其中在式2-4中，X₁、X₂、X₃、X₄、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₉和Y₅與式1中所定義的相同；且Z表示反
應性離去基。
12.具有式5的結構的雜環化合物或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽的
制備方法，所述式5是其中Y₁、Y₂和Y₄是N的如權利要求1中所定義的式1，該方法包括下列步
驟：
(a)通過鹵化式10的化合物制備式9的化合物；
(b)通過氰化所制備的式9的化合物制備式8的化合物；
(c)通過酰化所制備的式8的化合物制備式7的化合物；
(d)通過環化所制備的式7的化合物、然后鹵化制備式6的化合物；和
(e)使用式R₁-H的化合物對所制備的式6的化合物進行芳基化：
[式5]

[式6]

[式7]

[式8]

[式9]

[式10]

其中在式5-10中，X₁、X₂、X₃、X₄、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₈和R₉與式1中所定義的相同；且Z表示反
應性離去基。
13.具有式11的結構的雜環化合物或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽
的制備方法，所述式11是其中Y₂、Y₄和Y₅是N的如權利要求1中所定義的式1，該方法包括下列
步驟：
(a)通過使式17的化合物芳基化制備式16的化合物；
(b)通過使所制備的式16的化合物酰亞胺化制備式15的化合物；
(c)通過?；苽涞氖?5的化合物制備式14的化合物；
(d)通過環化所制備的式14的化合物制備式13的化合物；
(e)通過還原所制備的式13的化合物、然后鹵化制備式12的化合物；和
(f)使用式R₁-H的化合物對所制備的式12的化合物進行芳基化：
[式11]

[式12]

[式13]

[式14]

[式15]

[式16]

[式17]

其中在式11-17中，X₁、X₂、X₃、X₄、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₈和R₉與式1中所定義的相同；且Z表示
反應性離去基。
14.具有式18的結構的雜環化合物或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽
的制備方法，所述式18是其中Y₂和Y₃是N的如權利要求1中所定義的式1，該方法包括下列步
驟：
(a)通過式23的化合物與式22的化合物的弗瑞德-克來福特反應制備式21的化合物；
(b)通過環化所制備的式21的化合物制備式20的化合物；
(c)通過鹵化所制備的式20的化合物制備式19的化合物；和
(d)使用式R₁-H的化合物對所制備的式19的化合物進行芳基化：
[式18]

[式19]

[式20]

[式21]

[式22]

[式23]

其中在式18-23中，X₁、X₂、X₃、X₄、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₉與式1中所定義的相同；且Z表示反應
性離去基。
15.具有式24的結構的雜環化合物或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽
的制備方法，所述式24是其中Y₁、Y₃和Y₄是N的如權利要求1中所定義的式1，該方法包括下列
步驟：
(a)通過環化式29的化合物制備式28的化合物；
(b)通過鹵化所制備的式28的化合物、然后羥基化制備式27的化合物；
(c)通過使用式R₁-H的化合物使所制備的式27的化合物芳基化、然后鹵化制備式26的化
合物；
(d)通過使所制備的式26的化合物芳基化制備式25的化合物；和
(e)環化所制備的式25的化合物：
[式24]

[式25]

[式26]

[式27]

[式28]

[式29]

其中在式24-29中，X₁、X₂、X₃、X₄、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₉與式1中所定義的相同；且Z表示反應
性離去基。
16.具有式30的結構的雜環化合物或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽
的制備方法，所述式30是其中Y₂是N且Y₄是O的如權利要求1中所定義的式1，該方法包括下列
步驟：
(a)通過酯化式37的化合物制備式36的化合物；
(b)通過使所制備的式36的化合物芳基化制備式35的化合物；
(c)通過環化所制備的式35的化合物制備式34的化合物；
(d)通過所制備的式34的化合物的烯醇化加成反應制備式33的化合物；
(e)通過環化所制備的式33的化合物制備式32的化合物；
(f)通過鹵化所制備的式32的化合物制備式31的化合物；和
(g)使用式R₁-H的化合物對所制備的式31的化合物進行芳基化：
[式30]

[式31]

[式32]

[式33]

[式34]

[式35]

[式36]

[式37]

其中在式30-37中，X₁、X₂、X₃、X₄、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₉與式1中所定義的相同；P表示保
護基；且Z表示反應性離去基。
17.具有式38的結構的雜環化合物或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽
的制備方法，所述式38是其中Y₁是N且Y₂和Y₃各自獨立地是C或N的如權利要求1中所定義的
式1，該方法包括下列步驟：
(a)通過式42的化合物與式41的化合物的鈴木偶合反應制備式40的化合物；
(b)通過鹵化所制備的式40的化合物制備式39的化合物；和
(c)使用式R₁-H的化合物對所制備的式39的化合物進行芳基化：
[式38]

[式39]

[式40]

[式41]

[式42]

其中在式38-42中，X₁、X₂、X₃、X₄、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅與式1中所定義的相同；且Z表示反應性
離去基。
18.具有式43的結構的雜環化合物或其外消旋體、R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽
的制備方法，所述式43是其中Y₅是N的如權利要求1中所定義的式1，該方法包括下列步驟：
(a)通過式47的化合物的吡咯化制備式46的化合物；
(b)通過環化所制備的式46的化合物制備式45的化合物；
(c)通過鹵化所制備的式45的化合物制備式44的化合物；和
(d)使用式R₁-H的化合物對所制備的式44的化合物進行芳基化：
[式43]

[式44]

[式45]

[式46]

[式47]

其中在式43-47中，X₁、X₂、X₃、X₄、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅與式1中所定義的相同；且Z表示反應性
離去基。
19.藥物組合物，包含有效量的如權利要求1-10任一項所定義的化合物或其外消旋體、
R-或S-異構體或藥學上可接受的鹽；和藥學上可接受的載體。
20.權利要求19的藥物組合物，其中該組合物顯示人組胺4受體(hH4R)抑制活性。
21.權利要求19的藥物組合物，其中該組合物用于治療或預防選自炎性疾病、自身免疫
疾病、過敏性疾病、眼病、皮膚病、呼吸系統疾病、疼痛疾病、心臟病和人組胺4受體(hH4R)-
相關疾病的疾病。
22.權利要求21的藥物組合物，其中該組合物用于治療或預防選自鼻息肉、過敏性鼻
炎、非過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、鼻瘙癢、鼻竇炎、鼻充血、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、
類風濕性關節炎、特應性皮炎、銀屑病、濕疹、瘙癢癥、皮膚瘙癢、蕁麻疹、特發性慢性蕁麻
疹、硬皮病、結膜炎、角膜結膜炎、眼部炎癥、干眼病、心功能障礙、心律失常、動脈粥樣硬化、
多發性硬化、炎性腸病、炎性痛、神經性疼痛、骨關節炎疼痛、自身免疫性甲狀腺病、免疫介
導的糖尿病、狼瘡、術后粘連、癌癥和前庭障礙的疾病。