一種合成2?甲基丙酸?[(2S)?4?(2，4?二氟苯基)?2?羥甲基?4?戊烯?1?基]酯的方法，包括：將1，2，3?三氯丙烷滴加到1，3?二氟苯中，加三氯化鋁反應；加到鹽酸溶液中萃取、依次用飽和NaHCO溶液、水、飽、食鹽水洗滌；無水NaSO干燥過濾，蒸發去溶劑得1，3?二氯?2?(2，4?二氟苯基)丙烷；將1，3?二氯?2?(2，4?二氟苯基)丙烷與氫氧化鉀加到叔丁醇中，回流3.5?6h；除掉叔丁醇，加冰水，5～?5℃下用鹽酸中和到中性，用二氯甲烷分三次萃取，用無水NaSO干燥過濾，蒸餾產物溶解于DMSO加入丙二酸二乙酯和氫氧化物反應得到的產物與氯化鋰、硼氫化鈉反應獲得產物溶于甲苯，加入碳酸氫鈉、Novo SP 435酯化酶、異丁酸酐反應；經過洗滌、結晶、干燥獲得目標產物；合成路徑為：

1.一種合成2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羥甲基-4-戊烯-1-基]酯的方
法， 其特征在于：該合成方法的步驟包括：
(1)將1，2，3-三氯丙烷加到5～-5℃的1，3-二氟苯中，反應混合物攪拌20-40min 后分
批加入三氯化鋁；加完后在5～-5℃下反應0.5-1.5小時，然后升溫到20-45℃繼續反應1.5-
8小時；反應完畢后在5～-5℃下將反應混合物加入到鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯甲烷
萃取3-5次，合并二氯甲烷層，然后依次用飽和NaHCO3溶液、水、飽和食鹽水分別洗滌；獲得
的有機層用無水Na2SO4干燥后過濾，除掉二氯甲烷后得油狀產物1， 3-二氯-2-(2，4-二氟
苯基)丙烷；
(2)將步驟(1)方法制備的1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷與氫氧化鉀或氫氧化鈉加
入到醇類化合物中，加熱回流3.5-6小時；反應完畢后除掉醇類化合物，向所得除掉醇類化
合物的混合物中加入冰水，5～-5℃下用鹽酸中和到中性，用二氯甲烷分三次萃取，合并有
機層，然后用無水Na2SO4干燥后過濾，除掉二氯甲烷后得油狀產物1- (1-氯甲基乙烯基)-
2，4-二氟苯；
(3)將步驟(2)制備的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯取溶解于DMSO中， 然后加入丙
二酸二乙酯和氫氧化物，在15-35℃下攪拌反應4-10小時；然后加入水，并將所得混合物攪
拌0.5-1.5小時，將由此獲得的溶液用萃取劑、在25-30℃進行首次萃取； 萃取后分離的水
層用萃取劑、在25-30℃進行第二次萃取；合并兩次萃取的有機層，然后用氫氧化鈉水溶液
洗滌，接著用水洗滌，洗滌后將有機層的溶劑減壓蒸餾得到油狀產物2-[2-(2，4-二氟苯基)
烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯；
(4)將步驟(3)制備的2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二酸二乙酯溶于異
丙醇和水所形成的混合溶劑中，冷卻到-10～0℃后加入氯化鋰、硼氫化物，反應混合物在室
溫下攪拌反應15-30小時；反應完畢后先調節反應溶液的pH＝1-3；再調節反應溶液的pH＝
9-11；然后繼續攪拌0.5-2小時后分出有機層，除掉異丙醇；所得油狀物加入甲苯和水，攪拌
靜置分出甲苯層，將甲苯層的甲苯去除即得2-[2-(2，4-二氟苯基) -2-丙烯-1-基]-1，3-丙
二醇；
(5)將步驟(4)制備的2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇溶于甲苯，-15
～-5℃下加入碳酸氫鈉、NovoSP435酯化酶、異丁酸酐；然后保溫攪拌反應20-40 小時；反應
完畢后濾掉固體，濾液依次用碳酸氫鈉溶液、水洗滌，然后除掉甲苯得油狀粗產物；該粗產
物于50-60℃下溶于正庚烷，所得清液緩慢冷卻到10℃以下，在該溫度下靜置10-15小時，濾
出晶體，晶體干燥后即得產物2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羥甲基-4-戊烯-1-
基]酯。
2.根據權利要求1所述的合成2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羥甲基-4- 戊
烯-1-基]酯的方法，其特征在于：步驟(1)中的1，2，3-三氯丙烷、1，3-二氟苯和三氯化鋁的
摩爾比為1～1.2:1:1～1.2；三氯化鋁分為4-6批加入；步驟(1)中鹽酸溶液為 2mol/l濃度
的鹽酸溶液，鹽酸溶液的用量以1，2，3-三氯丙烷計、1，2，3-三氯丙烷在鹽酸溶液中的濃度
為0.05-0.2mol/100ml。
3.根據權利要求1所述的合成2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羥甲基-4- 戊
烯-1-基]酯的方法，其特征在于：步驟(1)中每次萃取的二氯甲烷與鹽酸溶液的體積比為1:
1。
4.根據權利要求1所述的合成2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羥甲基-4- 戊
烯-1-基]酯的方法，其特征在于：步驟(2)中1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷與氫氧化鉀
或氫氧化鈉的摩爾比為1:1-2；1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷與醇類化合物的使用比例
為0.15-0.25mol：150ml；3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷與冰水的使用比例為0.15-
0.25mol：150ml。
5.根據權利要求1所述的合成2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羥甲基-4- 戊
烯-1-基]酯的方法，其特征在于：步驟(2)中鹽酸濃度為5mol/l；醇類化合物為叔丁醇、乙
醇、丙醇或異丙醇；步驟(2)中的1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷與二氯甲烷的使用比例
為0.15-0.25mol：450ml。
6.根據權利要求1所述的合成2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羥甲基-4- 戊
烯-1-基]酯的方法，其特征在于：步驟(3)中1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯與 DMSO用量
比為30-75g：100ml；1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯：氫氧化物：丙二酸二乙酯的摩爾比
為1.0：1.5-3.0：1.0-4.0。
7.根據權利要求1所述的合成2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羥甲基-4- 戊
烯-1-基]酯的方法，其特征在于：步驟(3)中在25-30℃下攪拌反應4-6小時；然后加入水，此
時的水的添加量與DMSO體積比為2-6：1；步驟(3)中氫氧化物是氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化
鋰中的一種。
8.根據權利要求1所述的合成2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羥甲基-4- 戊
烯-1-基]酯的方法，其特征在于：步驟(3)中萃取劑是二氯甲烷、石油醚、三氯甲烷、 正己烷
或環己烷中的一種；步驟(3)首次萃取的萃取劑、第二次萃取的萃取劑和DMSO 體積比為2:
1:1；步驟(3)的氫氧化鈉水溶液濃度為5％(重量/體積)；氫氧化鈉水溶液和DMSO體積比為
1-3:1。
9.根據權利要求1所述的合成2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羥甲基-4- 戊
烯-1-基]酯的方法，其特征在于：步驟(4)中所述的2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯 -1-基]-
1，3-丙二酸二乙酯：氯化鋰：硼氫化物的摩爾比為1:2-4:2-4；步驟(4)中所述的硼氫化物為
硼氫化鈉或硼氫化鉀；異丙醇和水的體積比為8-12：1；步驟(5)中2-[2- (2，4-二氟苯基)-
2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇：碳酸氫鈉：異丁酸酐的摩爾比為1:2:1； NovoSP435酯化酶與2-
[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的重量比為 1:20-25。