本發(fā)明提供了胰高血糖素樣肽?Ⅰ(GLP?Ⅰ)類似物，其包括具有GLP?Ⅰ(7?37)氨基酸序列的母體肽以及在母體肽的兩個賴氨酸殘基上的氨基通過酰胺鍵偶聯(lián)的兩個修飾基團(tuán)，其中一個基團(tuán)包含馬來酰亞胺基團(tuán)(MPA)。該GLP?Ⅰ類似物具有促胰島素活性，且具有半衰期長、穩(wěn)定性好、副作用小的優(yōu)點，可用于治療糖尿病等疾病。本發(fā)明還提供了該GLP?Ⅰ類似物的合成方法、組合物及制藥用途。

1.一種GLP-I類似物，所述GLP-I類似物含有以下序列的母體肽：H₂N-Xaa7-Xaa8-Glu-
Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys26-Glu-
Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa34-Gly-Arg-Xaa37-COR1；
其中，R1＝-OH；
Xaa7＝組氨酸；
Xaa8＝D-Ala；
所述GLP-I類似物還含有Q1和Q2基團(tuán)，Q1及Q2基團(tuán)同時出現(xiàn)在母體肽中，以酰胺鍵的形
式連接在Xaa26，Xaa34，Xaa37中的任意二個或三個Lys殘基上；
所述Q1基團(tuán)為親脂性的取代基連接一個橋接基團(tuán)W，親脂性的取代基以其羧基與一個
橋接基團(tuán)的氨基形成一個酰胺鍵，橋接基團(tuán)的氨基酸殘基的羧基與母體肽的一個Lys的N-
末端殘基上形成一個酰胺鍵從而連接到母體肽上；橋接基團(tuán)W為谷氨酸；所述親脂性取代基
是選自含CH₃(CH₂)_n1CO-之組的一個酰基，其中n1＝14或16；
所述Q2基團(tuán)為ε(AEEA)_n2-MPA，其結(jié)構(gòu)式如下：
，
其中n2為0、1或2；
所述GLP-I類似物為化合物1、2、3或4，
所述化合物1的Xaa26＝Lys，Xaa34＝Lys，Xaa37＝Lys，Q1基團(tuán)連接在Xaa26Lys殘基上，
n1＝14，Q2基團(tuán)以酰胺鍵的形式連接在Xaa37Lys殘基上，n2＝1；
所述化合物2的Xaa26＝Lys，Xaa34＝Lys，Xaa37＝Lys，Q1基團(tuán)連接在Xaa37Lys殘基上，
n1＝14，Q2基團(tuán)以酰胺鍵的形式連接在Xaa34Lys殘基上，n2＝0；
所述化合物3的Xaa26＝Lys，Xaa34＝Lys，Xaa37＝pro，Q1基團(tuán)連接在Xaa26Lys殘基上，
n1＝16，Q2基團(tuán)以酰胺鍵的形式連接在Xaa34Lys殘基上，n2＝2；
所述化合物4的Xaa26＝Lys，Xaa34＝Lys，Xaa37＝Lys，Q1基團(tuán)連接在Xaa37Lys殘基上，
n1＝14，Q2基團(tuán)以酰胺鍵的形式分別連接在Xaa26Lys和Xaa34Lys殘基上，n2＝0。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的GLP-I類似物的方法，其特征在于，包括：合成GLP-I類似
物的母體肽，所述母體肽上的自由氨基和自由羧基被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)；脫去Q1基團(tuán)在母體肽
上的偶聯(lián)位置處的氨基酸殘基上的保護(hù)基團(tuán)，將Q1基團(tuán)偶聯(lián)到所述母體肽上；脫去Q2基團(tuán)
在母體肽上的偶聯(lián)位置處的氨基酸殘基上的保護(hù)基團(tuán)，將Q2基團(tuán)偶聯(lián)到所述母體肽上；脫
去母體肽上其它氨基酸殘基上的保護(hù)基團(tuán)，制備得到所述的GLP-I類似物。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，還包括：將制備得到的GLP-I類似物使用反相
液相色譜純化。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，所述將Q1基團(tuán)偶聯(lián)到所述母體肽上，其特征在于，包括：橋
接基團(tuán)的氨基酸殘基的羧基與母體肽的一個Lys的N-末端殘基上形成一個酰胺鍵從而連接
到母體肽上，親脂性的取代基以其羧基與一個橋接基團(tuán)的氨基形成一個酰胺鍵從而偶聯(lián)到
母體肽上。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，所述將Q2基團(tuán)偶聯(lián)到所述母體肽上，其特征在于，包括：
(AEEA)_n2的羧基與母體肽的一個Lys的N-末端殘基上形成一個酰胺鍵從而連接到母體肽上，
MPA以其羧基與(AEEA)_n2的氨基形成一個酰胺鍵。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述將Q2基團(tuán)偶聯(lián)到所述母體肽上，包括：
MPA以其羧基與母體肽的一個Lys的N-末端殘基上形成一個酰胺鍵。
7.一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有權(quán)利要求1所述的GLP-I類似物或其藥學(xué)上
可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，包括：0.9mg/ml權(quán)利要求1所述的GLP-I類似物或其
藥學(xué)上可接受的鹽，5.0％(w/v)的苯甲酚，5.2％(w/v)的甘露醇，12.5mg/ml的丙二醇，
8.0mM的磷酸鹽緩沖液。
9.如權(quán)利要求1所述的GLP-I類似物在制備治療或預(yù)防疾病的藥物中的用途，所述的疾
病為與胰島素分泌活性相關(guān)的高血糖癥、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述的GLP-I類似物用于制備延緩或預(yù)防2
型糖尿病發(fā)展的藥物。