本發明基于以基本上均一形態提供的合成吡喃葡萄糖脂佐劑(GLA)的有益免疫學佐劑特性的發現，公開了用于誘導或增強免疫反應的包括疫苗和藥物組合物在內的組合物和方法。化學定義的合成GLA提供了包含天然產物佐劑、不同批次之間一致的疫苗組分，沒有污染物或活性的波動。也提供了疫苗和藥物組合物，其包括GLA以及抗原、鐘樣受體(TLR)激動劑、輔佐劑和諸如藥物載體的載體中的一種或多種。

1.疫苗組合物，其包含：
(a)抗原；和
(b)吡喃葡萄糖脂佐劑(GLA)，其中所述GLA是3-酰基單磷酸脂質
A的衍生物，其中2-氨基位置包含單酰基鏈，
其中所述GLA具有下式：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶中的每一個獨立地選自十一烷基、
十二烷基、十三烷基和十四烷基。
2.如權利要求1所述的疫苗組合物，其還包含選自下述的至少一
種另外組分：
(a)鐘樣受體(TLR)激動劑；
(b)皂苷或皂苷模擬物；
(c)包含油和ISCOMATRIX^TM中的至少一種的載體；
(d)咪唑并喹啉免疫反應調節劑；
(e)雙莖環免疫調節劑(dSLIM)；
(f)輔佐劑；以及
(g)藥學上可接受的載體。
3.如權利要求2所述的疫苗組合物，其中：
(i)所述輔佐劑，當存在時，選自明礬、植物堿和去垢劑，其中所述
植物堿選自番茄素，且所述去垢劑選自皂苷、聚山梨醇酯80、司盤85和
硬脂酰酪氨酸；
(ii)所述TLR激動劑，當存在時，選自脂多糖、肽多糖、聚I:C、CpG、
3M003、鞭毛蛋白、真核核糖體延長和起始因子4a(LeIF)的利什曼蟲同源
體以及至少一種丙型肝炎抗原；
(iii)所述咪唑并喹啉免疫反應調節劑，當存在時，選自雷西莫特
(R848)、咪喹莫特和嘎德莫特；
(iv)所述輔佐劑，當存在時，選自細胞因子、去垢劑和嵌段共聚物
或生物可降解聚合物，以及
(v)所述藥學上可接受的載體，當存在時，包含選自磷酸鈣、水包油
型乳劑、油包水型乳劑、脂質體和微粒的載體。
4.如權利要求1所述的疫苗組合物，其中所述GLA沒有被3'-脫-O-
酰化。
5.如權利要求1所述的疫苗組合物，其中所述GLA包含：
(i)雙葡糖胺骨架，其具有通過非還原末端葡糖胺的1位氨基己醣和
還原末端葡糖胺的6位氨基己醣之間的醚鍵連接于非還原末端葡糖胺的
還原末端葡糖胺；
(ii)連接于非還原端葡糖胺的4位氨基己醣的O-磷酰基團；以及
(iii)至多6個脂酰鏈；
其中一個脂酰鏈通過酯鍵連接于還原末端葡糖胺的3-羥基，
其中一個脂酰鏈通過酰胺鍵連接于非還原末端葡糖胺的2-氨基并
包含通過酯鍵與多于12個碳原子的烷酰基鏈連接的十四酰鏈，
以及其中一個脂酰鏈通過酯鍵連接于非還原末端葡糖胺的3-羥基
并包含通過酯鍵與多于12個碳原子的烷酰基鏈連接的十四酰鏈。
6.如權利要求1所述的疫苗組合物，其中所述抗原包含至少一種
多肽抗原或至少一種重組表達構建體，所述重組表達構建體包含可操
作連接于編碼至少一種多肽抗原的核酸序列的啟動子。
7.如權利要求1所述的疫苗組合物，其中所述抗原來自(i)與傳染性
疾病相關的至少一種傳染性病原體，(ii)與癌癥相關的至少一種抗原決定
部位、生物分子、細胞或組織，或(iii)與自身免疫疾病相關的至少一種抗
原決定部位、生物分子、細胞或組織，或者與其在免疫學上交叉反應。
8.(a)抗原和(b)吡喃葡萄糖脂佐劑(GLA)在制備用于引發或增強個
體體內期望的抗原特異性免疫反應的組合物中的用途，其中所述抗原
來自(i)與傳染性疾病相關的至少一種傳染性病原體，(ii)與癌癥相關的
至少一種抗原決定部位、生物分子、細胞或組織，或(iii)與自身免疫疾
病相關的至少一種抗原決定部位、生物分子、細胞或組織，或者與其
在免疫學上交叉反應，并由此引發或增強個體體內期望的抗原特異性
免疫反應，其中所述GLA是3-酰基單磷酸脂質A的衍生物,其中2-氨基
位置包含單酰基鏈，
其中所述GLA具有下式：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶中的每一個獨立地選自十一烷基、
十二烷基、十三烷基和十四烷基。
9.如權利要求8所述的用途，其中所述組合物還包含選自下述的至
少一種另外組分：
(a)鐘樣受體(TLR)激動劑；
(b)皂苷或皂苷模擬物；
(c)包含油和ISCOMATRIX^TM中的至少一種的載體；
(d)咪唑并喹啉免疫反應調節劑；
(e)雙莖環免疫調節劑(dSLIM)；
(f)輔佐劑；以及
(g)藥學上可接受的載體。
10.如權利要求9所述的用途，其中：
(i)所述輔佐劑，當存在時，選自明礬、植物堿和去垢劑，其中所述
植物堿選自番茄素，且所述去垢劑選自皂苷、聚山梨醇酯80、司盤85和
硬脂酰酪氨酸，
(ii)所述TLR激動劑，當存在時，選自脂多糖、肽多糖、聚I:C、CpG、
3M003、鞭毛蛋白、真核核糖體延長和起始因子4a(LeIF)的利什曼蟲同源
體以及至少一種丙肝抗原，以及
(iii)所述咪唑并喹啉免疫反應調節劑，當存在時，選自雷西莫特
(R848)、咪喹莫特和嘎德莫特；
(iv)所述輔佐劑，當存在時，選自細胞因子、去垢劑和嵌段共聚物
或生物可降解聚合物，以及
(v)所述藥學上可接受的載體，當存在時，包含選自磷酸鈣、水包油
型乳劑、油包水型乳劑、脂質體和微粒的載體。
11.如權利要求8所述的用途，其中所述GLA沒有被3'-脫-O-酰化。
12.如權利要求8所述的用途，其中所述GLA包含：
(i)雙葡糖胺骨架，其具有通過非還原末端葡糖胺的1位氨基己醣和
還原末端葡糖胺的6位氨基己醣之間的醚鍵連接于非還原末端葡糖胺的
還原末端葡糖胺；
(ii)連接于非還原端葡糖胺的4位氨基己醣的O-磷酰基團；以及
(iii)至多6個的脂酰鏈；
其中一個脂酰鏈通過酯鍵連接于還原末端葡糖胺的3羥基，
其中一個脂酰鏈通過酰胺鍵連接于非還原末端葡糖胺的2-氨基，
并包含通過酯鍵與多于12個碳原子的烷酰基鏈連接的十四酰鏈，
以及其中一個脂酰鏈通過酯鍵連接于非還原末端葡糖胺的3-羥基
并包含通過酯鍵與多于12個碳原子的烷酰基鏈連接的十四酰鏈。
13.如權利要求8所述的用途，其中所述抗原包含至少一種多肽抗原
或至少一種重組表達構建體，所述重組表達構建體包含可操作連接于編
碼多肽抗原的核酸序列的啟動子。
14.如權利要求8所述的用途，其中所述抗原來自(i)與傳染性疾病相
關的至少一種傳染性病原體，(ii)與癌癥相關的至少一個抗原決定部位、
生物分子、細胞或組織或(iii)與自身免疫疾病相關的至少一個抗原決定部
位、生物分子、細胞或組織，或者與其在免疫學上交叉反應。
15.誘導或增強免疫反應的藥物組合物，其包含：
(a)吡喃葡萄糖脂佐劑(GLA)，其中所述GLA是3-酰基單磷酸脂質
A的衍生物,其中2-氨基位置包含單酰基鏈；以及
(b)藥學上可接受的載體或賦形劑，
其中所述GLA具有下式：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶中的每一個獨立地選自十一烷基、
十二烷基、十三烷基和十四烷基。
16.如權利要求15所述的藥物組合物，其中所述組合物還包含選自
下述的至少一種另外組分：
(a)鐘樣受體(TLR)激動劑；
(b)皂苷；
(c)包含油和ISCOMATRIX^TM中的至少一種的載體；
(d)咪唑并喹啉免疫反應調節劑；
(e)雙莖環免疫調節劑(dSLIM)；
(f)輔佐劑；以及
(g)藥學上可接受的載體。
17.如權利要求16所述的藥物組合物，其中：
(i)所述輔佐劑，當存在時，選自明礬、植物堿和去垢劑，其中所述
植物堿選自番茄素，且所述去垢劑選自皂苷、聚山梨醇酯80、司盤85和
硬脂酰酪氨酸，
(ii)所述TLR激動劑，當存在時，選自脂多糖、肽多糖、聚I:C、CpG、
3M003、鞭毛蛋白、真核核糖體延長和起始因子4a(LeIF)的利什曼蟲同源
體以及至少一種丙肝抗原，以及
(iii)所述咪唑并喹啉免疫反應調節劑，當存在時，選自雷西莫特
(R848)、咪喹莫特和嘎德莫特；
(iv)所述輔佐劑，當存在時，選自細胞因子、去垢劑和嵌段共聚物
或生物可降解聚合物，以及
(v)所述藥學上可接受的載體，當存在時，包含選自磷酸鈣、水包油
型乳劑、油包水型乳劑、脂質體和微粒的載體。
18.如權利要求15所述的藥物組合物，其中所述GLA包含：
(i)雙葡糖胺骨架，其具有通過非還原末端葡糖胺的1位氨基己醣和
還原末端葡糖胺的6位氨基己醣之間的醚鍵連接于非還原末端葡糖胺的
還原末端葡糖胺；
(ii)連接于非還原端葡糖胺的4位氨基己醣的O-磷酰基團；以及
(iii)至多6個的脂酰鏈；
其中一個脂酰鏈通過酯鍵連接于還原末端葡糖胺的3羥基，
其中一個脂酰鏈通過酰胺鍵連接于非還原末端葡糖胺的2-氨基，
并包含通過酯鍵與多于12個碳原子的烷酰基鏈連接的十四酰鏈，
以及其中一個脂酰鏈通過酯鍵連接于非還原末端葡糖胺的3-羥基
并包含通過酯鍵與多于12個碳原子的烷酰基鏈連接的十四酰鏈。
19.權利要求15的藥物組合物在制備用于刺激個體非特異性免疫反
應的產品中的用途。
20.試劑盒，其包含：
(a)包含吡喃葡萄糖脂佐劑(GLA)和藥學上可接受的載體或賦形劑
的組合物，其中所述GLA是3-酰基單磷酸脂質A的衍生物,其中2-氨基
位置包含單酰基鏈；以及
(b)第二容器內的抗原，其中所述免疫組合物不與所述抗原接觸，
其中所述GLA具有下式：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶中的每一個獨立地選自十一烷基、
十二烷基、十三烷基和十四烷基。