本發明提供了磷鉑，穩定的、分離的單體鉑(II)和(IV)的磷酸絡合物，以及其用于治療癌的方法，所述癌包括對順鉑和卡鉑耐藥性癌。與順鉑不同，這些絡合物不易進行水解并且頗溶于和穩定于水溶液中。而且，與順鉑、卡鉑以及基于鉑的相關抗癌劑不同，這些絡合物不結合DNA。確切地，數據表明磷鉑引發fas及fas相關轉錄因子以及某些促細胞凋亡基因如Bak和Bax的過度表達。不過，這些絡合物表現出對癌細胞極大的細胞毒性。因此，本發明提供了具有與本領域那些不同分子靶的新的鉑抗癌劑。

1.一種用于治療癌的組合物，其包括：
一種或更多種式I、II和IV的分離的單體鉑(II)或(IV)絡合物：

其中R¹和R²各自獨立地選自NH₃、取代的或未取代的脂肪族胺及取
代的或未取代的芳香族胺；
其中R¹和R²不都是NH₃；
其中R³選自取代的或未取代的脂肪族胺；
而且
其中每個S獨立地選自氫氧化物、乙酸、丁酸和α-羥基酸；或者
其藥學上可接受的鹽。
2.如權利要求1所述的組合物，其中R¹和R²各自獨立地選自NH₃、甲胺、
乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、環己胺、苯胺、吡啶和取代的吡啶。
3.如權利要求1所述的組合物，其中R³選自乙二胺和環己二胺。
4.如權利要求1所述的組合物，其中所述分離的單體鉑絡合物是1，2-乙
二胺-反式-二羥配位基(二氫焦磷酸)鉑(IV)。
5.如權利要求1所述的組合物，其中所述分離的單體鉑絡合物是反式
-1，2-環己二胺)-反式-二羥配位基(二氫焦磷酸)鉑(IV)。
6.一種用于治療癌的組合物，其包含：
一種或更多種選自以下的分離的單體鉑絡合物：
(i)順式-二氨合-反式-二羥配位基(二氫焦磷酸)鉑(IV)；
(ii)1，2-乙二胺(二氫焦磷酸)鉑(II)；
(iii)1，2-乙二胺-反式-二羥配位基(二氫焦磷酸)鉑(IV)；
(iv)(反式-1，2-環己二胺)(二氫焦磷酸)鉑(II)；
(v)(反式-1，2-環己二胺)-反式-二羥配位基(二氫焦磷酸)鉑(IV)；
和(vi)其藥學上可接受的鹽；
其中所述分離的單體鉑絡合物或鹽在pH?6至8之間的水溶液中是穩定的。
7.如權利要求6所述的組合物，其中所述分離的單體鉑絡合物引發fas
以及fas相關轉錄因子的過度表達。
8.如權利要求6所述的組合物，其中所述分離的單體鉑絡合物引發促細胞
凋亡基因的過度表達。
9.如權利要求8所述的組合物，其中所述促細胞凋亡基因是Bak和Bax。
10.一種制備分離的單體鉑(II)絡合物的方法，所述方法包括：
(i)將含過量焦磷酸鹽與式V或式VI鉑絡合物的含水反應混合物：

其中R¹和R²各自獨立地選自NH₃、取代的或未取代的脂肪族胺和
取代的或未取代的芳香族胺；
其中R³選自取代的或未取代的脂肪族胺；而且
其中X獨立地選自鹵素；
維持在30至60攝氏度的溫度，持續12至18小時的時間，pH為7至
9；
(ii)隨后濃縮所述含水反應混合物，以使不形成焦磷酸鹽沉淀；
(iii)通過加入酸來將反應混合物的pH迅速降至pH小于2；
其中，所述分離的單體鉑(II)絡合物如式I或III所示：

其中R¹和R²各自獨立地選自NH₃、取代的或未取代的脂肪族胺和
取代的或未取代的芳香族胺；
其中R³選自取代的或未取代的脂肪族胺；而且
其中所述分離的單體鉑絡合物在pH?6至9之間的水溶液中是穩定
的。
11.如權利要求10所述的方法，其中R³選自乙二胺和環己二胺。
12.如權利要求10所述的方法，其中所制備的分離的單體鉑絡合物是(反
式-1，2-環己二胺)(二氫焦磷酸)鉑(II)。
13.如權利要求10所述的方法，其中所述溫度是40攝氏度，且反應時間
是15小時，并且pH是在7與8之間。
14.如權利要求10所述的方法，其還包括在濃縮反應混合物之后將反應混
合物冷卻至5攝氏度與環境溫度之間的溫度。
15.如權利要求10所述的方法，其還包括在降低反應混合物的pH之后將
反應混合物冷卻至5攝氏度與環境溫度之間的溫度。
16.一種制備分離的單體鉑(IV)絡合物的方法，所述方法包括：
(i)將含過量焦磷酸鹽與式V或式VI鉑絡合物的含水反應混合物：

其中R¹和R²各自獨立地選自NH₃、取代的或未取代的脂肪族胺和取
代的或未取代的芳香族胺；
其中R³選自取代的或未取代的脂肪族胺；而且
其中X獨立地選自鹵素；
維持在30至60攝氏度的溫度，持續12至18小時，pH為7至9；
(ii)向反應混合物加入過氧化氫，以及選自由乙酸鹽、丁酸鹽和α-
羥基酸的鹽及其組合所組成的組的任選試劑；
(iii)隨后濃縮含水反應混合物，以使不形成焦磷酸鹽沉淀；
(iv)通過加入硝酸來將反應混合物的pH迅速降至pH小于2；
其中，所述分離的單體鉑(IV)絡合物如式II或IV所示：

其中R¹和R²各自獨立地選自NH₃、取代的或未取代的脂肪族胺
和取代的或未取代的芳香族胺；
其中，所述R³選自取代的或未取代的脂肪族胺；
其中每個S獨立地選自氫氧化物、乙酸、丁酸和α-羥基酸；而
且
其中所述分離的單體鉑絡合物在pH6與9之間的水溶液中是穩定
的。
17.如權利要求16所述的方法，其中R³選自乙二胺和環己二胺。
18.如權利要求16所述的方法，其中所述溫度是40攝氏度，且反應時間
是15小時，而且pH在7與8之間。
19.如權利要求16所述的方法，其還包括在濃縮反應混合物之后將反應混
合物冷卻至5攝氏度與環境溫度之間的溫度。
20.如權利要求16所述的方法，其還包括在降低反應混合物的pH之后將
反應混合物冷卻至5攝氏度與環境溫度之間的溫度。
21.如權利要求16所述的方法，其中在濃縮反應混合物前與過氧化氫一起
加入的任選試劑選自乙酸鈉、丁酸鈉和α-羥基酸鈉鹽。
22.如權利要求16所述的方法，其中在濃縮反應混合物前與過氧化氫一起
加入的任選試劑選自乙酸鉀、丁酸鉀和α-羥基酸鉀鹽。
23.如權利要求16所述的方法，其中過氧化氫的初始體積比濃度為30％。
24.如權利要求16所述的方法，其中所制備的分離的單體鉑絡合物是順式
-二氨合-反式-二羥配位基(二氫焦磷酸)鉑(IV)。
25.如權利要求16所述的方法，其中所制備的分離的單體鉑絡合物是1，2-
乙二胺-反式-二羥配位基(二氫焦磷酸)鉑(IV)。
26.如權利要求16所述的方法，其中所制備的分離的單體鉑絡合物是反式
-1，2-環己二胺)-反式-二羥配位基(二氫焦磷酸)鉑(IV)。
27.治療上有效量的至少一種選自權利要求1所述絡合物的分離的單體鉑
絡合物，以及至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、佐劑或媒介物在制備治
療癌的藥物中的應用。
28.如權利要求27所述的應用，其中所述癌選自卵巢癌、睪丸癌、小細胞
肺癌和頭頸癌。
29.治療上有效量的至少一種選自二氨合(二氫焦磷酸)鉑(II)和權利
要求1所述絡合物的分離的單體鉑絡合物，以及至少一種藥學上可接受的載
體、稀釋劑、佐劑或媒介物在制備治療對選自順鉑、卡鉑和奧沙利鉑的一種或
更多種抗癌劑耐藥的癌的藥物中的應用。
30.如權利要求29所述的應用，其中
所述癌選自卵巢癌、睪丸癌、小細胞肺癌和頭頸癌。
31.一種用于治療癌的組合物，包括：
一種或更多種式II的分離的單體鉑(IV)絡合物：

其中R¹和R²分別獨立地選自NH₃、甲胺、乙胺、丙胺，異丙胺、丁胺、
環己胺、苯胺、吡啶和取代的吡啶；以及
其中每個S獨立地選自氫氧化物、乙酸、丁酸和α-羥基酸；或者
或其藥學上可接受的鹽。
32.如權利要求31所述的組合物，其中所述分離的單體鉑絡合物是順式-
二氨合-反式-二羥配位基(二氫焦磷酸)鉑(IV)。
33.一種用于治療癌的組合物，其包括：
一種或更多種式III的分離的單體鉑(II)絡合物；

其中，所述R³選自取代的或未取代的脂肪族胺；
或其藥學上可接受的鹽。
34.如權利要求33所述的組合物，其中，R³選自乙二胺和環己二胺。
35.如權利要求34所述的組合物，其中所述分離的單體鉑絡合物是1，2-
乙二胺(二氫焦磷酸)鉑(II)。
36.如權利要求34所述的組合物，其中所述分離的單體鉑絡合物是(反式
-1，2-環己二胺)(二氫焦磷酸)鉑(II)。
37.治療上有效量的組合物在制備治療癌的藥物中的應用，所述組合物包
括：(i)至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、佐劑或媒介物；以及(ii)
一個或更多個選自以下的含鉑化合物：
(a)式II的分離的單體鉑絡合物：

其中R¹和R²分別獨立地選自NH₃、甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、
丁胺、環己胺、苯胺、吡啶和取代的吡啶；以及
其中每個S獨立地選自氫氧化物、乙酸、丁酸和α-羥基酸；
或
其藥學上可接受的鹽；
(b)式I、II和IV的分離的單體鉑絡合物：

其中R¹和R²分別獨立地選自NH₃、取代的或未取代的脂肪族胺
和取代的或未取代的芳香族胺；
其中，R³選自取代的或未取代的脂肪族胺；以及
其中，R¹和R²不都是NH₃；以及
其中，每個S獨立地選自氫氧化物、乙酸、丁酸和α-羥基酸；
或
其藥學上可接受的鹽；以及
(c)式III的分離的單體鉑絡合物：

其中，R³選自取代的或未取代的脂肪族胺；或
其藥學上可接受的鹽。
38.如權利要求37所述的應用，其中(a)中分離的單體鉑絡合物為順式
-二氨合-反式-二羥配位基(二氫焦磷酸)鉑(IV)。
39.如權利要求37所述的應用，其中所述R³選自乙二胺或環己二胺。
40.如權利要求38所述的應用，其中所述癌為對順鉑、卡鉑和奧沙利鉑中
的一個或多個耐藥的癌。
41.如權利要求40所述的應用，其中所述癌選自睪丸癌、小細胞肺癌和頭
頸癌。
42.如權利要求40所述的應用，其中所述癌是卵巢癌。
43.治療上有效量的組合物在制備治療癌的藥物中的應用，所述癌為對順
鉑、卡鉑、奧沙利鉑或它們的組合耐藥的癌，所述組合物包括(i)至少一種
藥學上可接受的載體、稀釋劑、佐劑或媒介物；以及(ii)一個或更多個選自
以下的含鉑化合物：
(a)二氨合(二氫焦磷酸)鉑(II)；
(b)式II的分離的單體鉑絡合物：

其中R¹和R²分別獨立地選自NH₃、甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、
丁胺、環己胺、苯胺、吡啶和取代的吡啶；以及
其中每個S獨立地選自氫氧化物、乙酸、丁酸和α-羥基酸；或
其藥學上可接受的鹽；
(c)式I、I?I和IV的分離的單體鉑絡合物：

其中R¹和R²分別獨立地選自NH₃、取代的或未取代的脂肪族胺
和取代的或未取代的芳香族胺；
其中，R³選自取代的或未取代的脂肪族胺；以及
其中，R¹和R²不都是NH₃；以及
其中，每個S獨立地選自氫氧化物、乙酸、丁酸和α-羥基酸；
或
其藥學上可接受的鹽；以及
(d)式III的分離的單體鉑絡合物：

其中，R³選自取代的或未取代的脂肪族胺；或
其藥學上可接受的鹽。
44.如權利要求43所述的應用，其中(b)中分離的單體鉑絡合物為順式
-二氨合-反式-二羥配位基(二氫焦磷酸)鉑(IV)。
45.如權利要求43所述的應用，其中所述R³選自乙二胺或環己二胺。
46.如權利要求44所述的應用，其中所述癌選自卵巢癌、睪丸癌、小細
胞肺癌和頭頸癌。