本發明涉及新的HIF-1α抑制劑化合物及其制備方法，以及藥物組合物。根據本發明的具有HIF-1α抑制活性的化合物可被用作為多種不同的實體腫瘤的治療性預防和/或處理，例如結腸癌、肝癌、胃癌和乳腺癌。而且，根據本發明的化合物在對于通過HIF-1α介導的VEGFA表達而被惡化的糖尿病視網膜病變和風濕性關節炎的治療也是有用的。

1.一種由式I表示的化合物，其藥學上可接受的鹽，

其中，
R₁表示氫、甲基、氟或者氯；
R₂表示氫或甲基；
R₃表示
R_b表示氫、(S)-甲基或(R)-甲基；
R_c表示氫、甲基、異丙基、叔丁氧基羰基、羥乙基或丙炔基；
n表示1、2或3。
2.根據權利要求1所述的由式I表示的化合物，其藥學上可接受的鹽，其中，由式I表示
的化合物選自由下述化合物構成的組：
2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-(金剛烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
3-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙酮；
3-(4-(金剛烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙酮；
4-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丁酮；
2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙酮；
2-(4-(金剛烷-1-基)-2-氟代苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙酮；
叔丁基4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-羧酸酯；
2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮；
(S)-叔丁基4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯；
2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-叔丁基4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯；
2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)乙酮；
和
2-(4-(金剛烷-1-基)-2-氯代苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮。
3.根據權利要求1所述的由式I表示的化合物，其藥學上可接受的鹽，其中，所述藥學上
可接受的鹽選自由下述化合物構成的組：
4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓氯化物；
4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物；
4-(2-(4-(金剛烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物；
4-(3-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)丙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物；
4-(3-(4-(金剛烷-1-基)-2-甲基苯氧基)丙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物；
4-(4-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)丁酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物；
4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓甲磺酸鹽；
4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓3-羧基-2-(羧甲基)-2-羥
基丙酸鹽；
4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓(Z)-3-羧基丙烯酸鹽；
4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓4-甲基苯磺酸鹽；
4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓(2R,3R)-3-羧基-2,3-二
羥基丙酸鹽；
4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓3-羧基丙酸鹽；
4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓硫酸氫鹽；
4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓磷酸二氫鹽；
4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓(E)-3-羧基丙烯酸鹽；和
4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓三氟乙酸鹽。
4.一種式I的化合物的制備方法，包括作為初始物質的式2的化合物在二甲基甲酰胺中
與式3的化合物、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、1-羥基苯并三唑水合物和N,
N-二異丙基乙胺進行偶聯反應的步驟，

<式3>
R₃H

其中，
R₁表示氫、甲基、氟或者氯；
R₂表示氫或甲基；
R₃表示
R_b表示氫、(S)-甲基或(R)-甲基；
R_c表示甲基、異丙基、叔丁氧基羰基、羥乙基或丙炔基；
n表示1、2或3，
其中，式2的化合物由包含如下步驟的方法來制備：
步驟1：通過取代使式4的化合物與式5的化合物反應來制備式6的化合物；
步驟2：通過脫甲基作用由式6的化合物與三溴化硼在二氯甲烷中反應來制備式7的化
合物；
步驟3：通過烷基化使式7的化合物與式8的化合物在二甲基甲酰胺中反應來制備式9的
化合物；和
步驟4：通過水解由式9的化合物與氫氧化鋰反應來制備式2的化合物，


其中，
R₁表示氫、甲基、氟或氯，
R₂表示氫或甲基，
X表示氯或溴，
Y表示甲基或乙基，
n表示1、2或3。
5.一種HIF-1α抑制劑，包含作為有效組分的權利要求1所述的式I的化合物，其藥學上
可接受的鹽。
6.一種HIF-1α抑制劑的藥物組合物在制備預防和/或治療癌癥、糖尿病視網膜病變或
風濕性關節炎的藥物中的用途，所述藥物包括有效量的包含權利要求5所述的HIF-1α抑制
劑的藥物組合物。