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一種克拉霉素中間體的合成方法

  • 專利類型:發明專利
  • 有效期:不限
  • 發布日期:2021-10-18
  • 技術成熟度:正在研發
交易價格: ¥面議
  • 法律狀態核實
  • 簽署交易協議
  • 代辦官方過戶
  • 交易成功

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  • 技術(專利)類型 發明專利
  • 申請號/專利號 CN201210068990.3 
  • 技術(專利)名稱 一種克拉霉素中間體的合成方法 
  • 項目單位 浙江工業大學
  • 發明人 李堅軍,蘇為科,戴佳佳,侯仲軻,朱興一,孟仲健,邱家軍 
  • 行業類別 其他領域
  • 技術成熟度 正在研發
  • 交易價格 ¥面議
  • 聯系人 許競今
  • 發布時間 2021-10-18  
  • 01

    項目簡介

    本發明公開了一種克拉霉素中間體的合成方法:式II所示的紅霉素A-9-肟溶于有機溶劑中,加入式IV所示的內酰胺鹽和式III所示的醚化劑,10~60℃反應1~4h,再加入咪唑和三甲基氯硅烷,20~60℃反應1~3小時,加水停止反應,反應液分離純化制得如式I所述的克拉霉素中間體。與現有技術相比,本發明有益效果體現在:該工藝先制得環境友好的內酰胺鹽用以取代現有技術使用的鹽酸吡啶,消除了其安全隱患大、三廢污染嚴重等問題,具有安全、三廢少、產物收率高、純度好等特點,適于工業化生產。
    展開
  • 02

    說明書

    1.一種克拉霉素中間體的合成方法,其特征在于所述方法為:式II所示的紅霉素A-9-肟溶于有機溶劑中,加入式IV所示的內酰胺鹽和式III所示的醚化劑,10~60℃反應1~4h,再加入咪唑和三甲基氯硅烷,20~60℃反應1~3小時,加水停止反應,反應液分離純化制得如式I所述的克拉霉素中間體;所述式II所示的紅霉素A-9-肟、式IV所示的內酰胺鹽和式III所示的醚化劑的物質的量之比為1.0:0.5~3.0:1.5~5.0;所述式II所示的紅霉素A-9-肟、咪唑、三甲基氯硅烷的物質的量之比為1:3~5:2~4; 式I或III中,R為甲基或乙基,式IV中,n=1或2,R’為H、甲基或乙基,R”為Cl或Br。 2.如權利要求1所述的合成方法,其特征在于所述式IV所示的內酰胺鹽按以下方法制得:式VI所示的內酰胺與酸HR”溶于無水乙醇中,常溫下攪拌4~6小時,蒸除溶劑后,所得剩余物抽濾,所得濾餅干燥,即得到式IV所示的內酰胺鹽;所述式VI所示的內酰 胺與酸HR”的物質的量之比為1:1~1.2; 式VI中,n=1或2,R’為H、甲基或乙基, 酸HR”中,R”為Cl或Br。 3.如權利要求2所述的合成方法,其特征在于所述蒸除溶劑后,再加入無水乙醇,攪拌后蒸除溶劑,重復上述操作1~3次,最后蒸除溶劑后所得剩余物抽濾,所得濾餅干燥即得到式IV所示的內酰胺鹽。 4.如權利要求1所述的合成方法,其特征在于所述的有機溶劑選自下列之一:二氯甲烷、三氯甲烷、環己酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、硝基甲烷或者N,N-二甲基甲酰胺。 5.如權利要求1所述的合成方法,其特征在于所述的有機溶劑的體積用量以式II所示的紅霉素A-9-肟的質量計為1~20mL/g。 6.如權利要求1所述的合成方法,其特征在于所述式II所示的紅霉素A-9-肟,式IV所示的內酰胺鹽和式III所示的醚化劑的物質的量之比為1.0:1.0~3.0:2.0~5.0。 7.如權利要求1所述的合成方法,其特征在于所述反應液分離純化方法為下列之一: (a)反應液靜置,反應液分層,取有機層依次用飽和食鹽水、蒸餾水洗滌,用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液蒸除溶劑制得如式I 所述的克拉霉素中間體; (b)反應液靜置,反應液不分層,加入有機溶劑B進行萃取,取有機層依次用飽和食鹽水、蒸餾水洗滌,用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液蒸除溶劑制得如式I所述的克拉霉素中間體,所述有機溶劑B為乙酸乙酯或正己烷。 8.如權利要求2所述的合成方法,其特征在于所述方法按以下步驟進行: 按式II所示的紅霉素A-9-肟,式IV所示的內酰胺鹽和式III所示的醚化劑的物質的量比為1.0:1.0~3.0:2.0~5.0投料,首先將紅霉素A-9-肟和有機溶劑加入反應瓶中,開啟機械攪拌,加熱至40℃,攪拌完全溶解后,冷卻至室溫,加入內酰胺鹽以及醚化劑,控制反應溫度在10~60℃,反應2h后,加入咪唑和三甲基氯硅烷,控制反應溫度在20~50℃,反應1h后加入水停止反應,靜置后反應液分層,取有機層依次用飽和食鹽水、蒸餾水洗滌,用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液蒸除溶劑制得如式I所述的克拉霉素中間體;靜置后反應液不分層,加入有機溶劑B進行萃取,取有機層依次用飽和食鹽水、蒸餾水洗滌,用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液蒸除溶劑制得如式I所述的克拉霉素中間體,所述有機溶劑B為乙酸乙酯或正己烷; 所述式IV所示的內酰胺鹽按以下方法制得:式VI所示的內酰胺與酸HR”溶于無水乙醇中,常溫下攪拌4~6小時,蒸除溶劑后,再加入無水乙醇,攪拌后蒸除溶劑,重復上述操作1~3次,最后 蒸除溶劑后所得剩余物抽濾,所得濾餅干燥即得到式IV所示的內酰胺鹽;所述式VI所示的內酰胺與酸HR”的物質的量之比為1:1~1.2; 所述的有機溶劑選自下列之一:二氯甲烷、三氯甲烷、環己酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、硝基甲烷或者N,N-二甲基甲酰胺;所述的有機溶劑的體積用量以式II所示的紅霉素A-9-肟的質量計為1~20mL/g。
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