本發明公開一種水飛薊賓醚類衍生物及其合成方法與應用。所述水飛薊賓醚類衍生物具有如式I所示的結構式：其中，R為?(CHCHO)R基團；R為氫或?(CHCHO)R基團；R為氫或?(CHCHO)R基團；所述?(CHCHO)R基團中m＝3，4，5，6，7或8，R為甲基、乙基、丙基或異丙基。本發明公開的水飛薊賓醚類衍生物，將聚乙二醇寡聚物通過成醚反應連接到水飛薊賓的C?7位或C?7和C?20位或C?3、C?7和C?20位上，其在水中的溶解度大幅度提高，并且保持了較高的脂水分配比。合成工藝條件溫和、操作簡單、產品產率高，能有效改善水飛薊賓的水溶性，可大幅度提高水飛薊賓類藥物的生物利用度、藥效和有效成分濃度。

1.一種水飛薊賓醚類衍生物的合成方法，其特征在于，所述水飛薊賓醚類衍生物具有
如式I所示的結構式：

其中，R₁為-(CH₂CH₂O)_mR₄基團；R₂為氫或-(CH₂CH₂O)_mR₄基團；R₃為氫或-(CH₂CH₂O)_mR₄基
團；
所述-(CH₂CH₂O)_mR₄基團中m＝3，4，5，6，7或8，R₄為甲基、乙基、丙基或異丙基；
所述水飛薊賓醚類衍生物的合成方法包括如下步驟：
1)將對甲基苯磺酰氯與聚乙二醇溶于四氫呋喃溶液中，在NaOH的催化作用下反應，合
成連接有聚乙二醇基團的對甲苯磺酸酯；
所述聚乙二醇的結構式如式II所示，所述連接有聚乙二醇基團的對甲苯磺酸酯的結構
式如式III所示：

其中，m＝3，4，5，6，7或8，R₄為甲基、乙基、丙基或異丙基；
2)將步驟1)合成的對甲苯磺酸酯和水飛薊賓溶于有機溶劑中，在堿性催化劑的催化作
用下反應，合成目標產物水飛薊賓醚類衍生物；
所述水飛薊賓的結構式如式IV所示：

其中，步驟2)的具體操作過程為：
將水飛薊賓、摩爾量是水飛薊賓摩爾量1～5倍的步驟1)合成的對甲苯磺酸酯以及摩爾
量是水飛薊賓摩爾量3～8倍的堿性催化劑溶于有機溶劑中進行反應，反應溫度為30～100
℃，反應時間為2～30小時；反應后過濾，真空旋蒸除去溶劑得到粗產品，用色譜柱分離提純
得到本發明目標產物水飛薊賓醚類衍生物。
2.根據權利要求1所述的一種水飛薊賓醚類衍生物的合成方法，其特征在于，所述-
(CH₂CH₂O)_mR₄基團中m＝3或4；R₄為甲基。
3.根據權利要求1所述的一種水飛薊賓醚類衍生物的合成方法，其特征在于，步驟1)的
具體操作過程為：
稱取NaOH和質量為其5～20倍的水，攪拌均勻得到NaOH水溶液；按照聚乙二醇與NaOH摩
爾比1：1～5向上述NaOH水溶液中加入聚乙二醇和體積為聚乙二醇體積1～10倍的四氫呋
喃，得到混合溶液；將混合溶液在0～5℃下攪拌并通氮氣充分除氧；將摩爾量是聚乙二醇摩
爾量的0.5～1倍的對甲苯磺酰氯溶于體積為聚乙二醇體積1～5倍的四氫呋喃溶液中，將所
述四氫呋喃溶液緩慢滴加到上述混合溶液中，在0～10℃下反應2～6小時后，撤去冰浴，室
溫下繼續反應4～12小時，得到反應液；反應液用乙醚萃取，乙醚萃取液用水洗滌至中性，經
干燥、過濾、旋蒸除去乙醚，制得連接有聚乙二醇基團的對甲苯磺酸酯。
4.根據權利要求3所述的一種水飛薊賓醚類衍生物的合成方法，其特征在于，步驟1)
中，干燥過程中所使用的干燥劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂和無水氯化鈣中的一種或多種
的組合。
5.根據權利要求1所述的一種水飛薊賓醚類衍生物的合成方法，其特征在于，步驟2)
中，反應溫度為55～80℃，反應時間為4～20小時。
6.根據權利要求1所述的一種水飛薊賓醚類衍生物的合成方法，其特征在于，步驟2)
中，所述堿性催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、碳酸銫、六氫吡啶、
三乙胺和吡啶中的一種或多種。
7.根據權利要求1所述的一種水飛薊賓醚類衍生物的合成方法，其特征在于，步驟2)
中，所述有機溶劑選自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、三乙胺和四氫呋喃中的一種或多種。