公開的是用于制備[(3?羥基吡啶?2?羰基)氨基]?鏈烷酸、衍生物，尤其是5?芳基取代的和5?雜芳基取代的[(3?羥基吡啶?2?羰基]氨基}乙酸的方法。進(jìn)一步公開的是用于制造[(3?羥基吡啶?2?羰基)?氨基]乙酸的前藥，例如，[(3?羥基吡啶?2?羰基]氨基}乙酸酯類和{[3?羥基吡啶?2?羰基]氨基}乙酸酰胺類的方法。所公開的化合物可用作脯氨酰羥化酶抑制劑或用于治療其中脯氨酰羥化酶抑制是需要的病癥。

1.用于制備具有下式的化合物的方法：

其中R¹為取代或未取代的C₆或C₁₀芳基；
L為具有下式的連接單元：
–(CR^7aR^7b)_n–
R^7a和R^7b各自獨(dú)立地為：
i)氫；或
ii)C₁-C₆直鏈、C₃-C₆支鏈或C₃-C₆環(huán)狀烷基；
R⁸選自氫、甲基或乙基；和
指數(shù)n為從1到4的整數(shù)；
或其藥學(xué)上可接受的鹽，
該方法包括：
A)使硼酸與具有下式的3,5-二鹵代-2-氰基吡啶在催化劑存在下反應(yīng)：

各Z獨(dú)立地為氯或溴，形成具有下式的5-芳基或5-雜芳基-3-鹵代-2-氰基吡啶：

B)使步驟(A)中形成的5-芳基或5-雜芳基-3-鹵代-2-氰基吡啶與具有下式的醇鹽陰離
子反應(yīng)：

其中R²為C₁-C₁₂直鏈烷基或C₃-C₁₂支鏈烷基，形成具有下式的5-芳基或5-雜芳基-3-烷氧
基-2-氰基吡啶：

C)使步驟(B)中形成的5-芳基或5-雜芳基-3-烷氧基-2-氰基吡啶與酸反應(yīng)，形成具有
下式的5-芳基或5-雜芳基-3-羥基-2-羧基吡啶：
和
D)使步驟(C)中形成的5-芳基或5-雜芳基-3-羥基-2-羧基吡啶與具有下式的氨基酸反
應(yīng)：

其中步驟(A)中的硼酸選自2-氟苯基硼酸、3-氟苯基硼酸、4-氟苯基硼酸、2-氯苯基硼
酸、3-氯苯基硼酸、4-氯苯基硼酸、2-甲基苯基硼酸、3-甲基苯基硼酸、4-甲基苯基硼酸、2-
甲氧基苯基硼酸、3-甲氧基苯基硼酸、4-甲氧基苯基硼酸、2-氰基苯基硼酸、3-氰基苯基硼
酸、4-氰基苯基硼酸、2-硝基苯基硼酸、3-硝基苯基硼酸、4-硝基苯基硼酸、2-三氟甲基苯基
硼酸、3-三氟甲基苯基硼酸、4-三氟甲基苯基硼酸、2-氨基甲酰基苯基硼酸、3-氨基甲酰基
苯基硼酸、4-氨基甲酰基苯基硼酸、2-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸、3-(吡咯烷-1-羰基)苯基
硼酸、4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸、2-(環(huán)丙烷羰基氨基)苯基硼酸、3-(環(huán)丙烷羰基氨基)
苯基硼酸和4-(環(huán)丙烷羰基氨基)苯基硼酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(A)中的催化劑是[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂
鐵]二氯化鈀(II)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(B)中的醇鹽是甲醇鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(D)的氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、
亮氨酸、纈氨酸、2-氨基-2-甲基丙酸、3-氨基丁酸、3-氨基-3-甲基丁酸、3-氨基-2-甲基丁
酸和4-氨基丁酸。
5.用于制備具有下式的化合物的方法：

其中A為取代或未取代的C₆或C₁₀芳基；
R¹⁰代表一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的任選存在的對(duì)氫的取代基；
X選自：
i)–OH；
ii)–OR³；
iii)–NR⁴R⁵；和
iv)–OM¹；
R³為C₁-C₁₂直鏈、C₃-C₁₂支鏈或C₃-C₁₂環(huán)狀烷基；C₂-C₁₂直鏈、C₃-C₁₂支鏈或C₃-C₁₂環(huán)狀烯基；
或C₂-C₁₂直鏈、C₃-C₁₂支鏈或C₃-C₁₂環(huán)狀炔基，或芐基；
R⁴和R⁵各自獨(dú)立地為氫，C₁-C₁₂直鏈、C₃-C₁₂支鏈或C₃-C₁₂環(huán)狀烷基；C₂-C₁₂直鏈、C₃-C₁₂支
鏈或C₃-C₁₂環(huán)狀烯基；或C₂-C₁₂直鏈、C₃-C₁₂支鏈或C₃-C₁₂環(huán)狀炔基；芐基；或者R⁴和R⁵能夠與氮
原子結(jié)合在一起形成3至10元環(huán)，其中所述環(huán)能夠任選含有一個(gè)或多個(gè)選自氧(O)、氮(N)或
硫(S)的雜原子；
M¹為藥學(xué)上可接受的陽離子；
R^7a和R^7b各自獨(dú)立地為：
i)氫；或
ii)C₁-C₆直鏈、C₃-C₆支鏈或C₃-C₆環(huán)狀烷基；
R⁸選自氫、甲基或乙基；和
指數(shù)n為從1到4的整數(shù)；
或其藥學(xué)上可接受的鹽，
該方法包括：
A)使硼酸與具有下式的3,5-二鹵代-2-氰基吡啶在催化劑存在下反應(yīng)：

各Z獨(dú)立地為氯或溴，形成具有下式的5-芳基或5-雜芳基-3-鹵代-2-氰基吡啶：

B)使步驟(A)中形成的5-芳基或5-雜芳基-3-鹵代-2-氰基吡啶與具有下式的醇鹽陰離
子反應(yīng)：

其中R²為C₁-C₁₂直鏈烷基或C₃-C₁₂支鏈烷基，形成具有下式的5-芳基或5-雜芳基-3-烷氧
基-2-氰基吡啶：

C)使步驟(B)中形成的5-芳基或5-雜芳基-3-烷氧基-2-氰基吡啶與酸反應(yīng)，形成具有
下式的5-芳基或5-雜芳基-3-羥基-2-羧基吡啶：
和
D)使步驟(C)中形成的5-芳基或5-雜芳基-3-羥基-2-羧基吡啶與具有下式的化合物反
應(yīng)：

其中步驟(A)中的硼酸選自2-氟苯基硼酸、3-氟苯基硼酸、4-氟苯基硼酸、2-氯苯基硼
酸、3-氯苯基硼酸、4-氯苯基硼酸、2-甲基苯基硼酸、3-甲基苯基硼酸、4-甲基苯基硼酸、2-
甲氧基苯基硼酸、3-甲氧基苯基硼酸、4-甲氧基苯基硼酸、2-氰基苯基硼酸、3-氰基苯基硼
酸、4-氰基苯基硼酸、2-硝基苯基硼酸、3-硝基苯基硼酸、4-硝基苯基硼酸、2-三氟甲基苯基
硼酸、3-三氟甲基苯基硼酸、4-三氟甲基苯基硼酸、2-氨基甲酰基苯基硼酸、3-氨基甲酰基
苯基硼酸、4-氨基甲酰基苯基硼酸、2-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸、3-(吡咯烷-1-羰基)苯基
硼酸、4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸、2-(環(huán)丙烷羰基氨基)苯基硼酸、3-(環(huán)丙烷羰基氨基)
苯基硼酸和4-(環(huán)丙烷羰基氨基)苯基硼酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟(A)中的催化劑是[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂
鐵]二氯化鈀(II)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟(D)的化合物選自甘氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、
亮氨酸、纈氨酸、2-氨基-2-甲基丙酸、3-氨基丁酸、3-氨基-3-甲基丁酸、3-氨基-2-甲基丁
酸和4-氨基丁酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中X為–OR³或–NR⁴R⁵時(shí)還包括水解步驟(D)中形成的化
合物形成其中X為–OH的化合物的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述水解是在酸催化劑存在下進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述水解是在堿催化劑存在下進(jìn)行。