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一種具有強耐鹽能力的智能型胰島素遞送體系及制備工藝

  • 專利類型:發明專利
  • 有效期:不限
  • 發布日期:2022-02-25
  • 技術成熟度:已有樣品
交易價格: ¥面議
  • 法律狀態核實
  • 簽署交易協議
  • 代辦官方過戶
  • 交易成功

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  • 技術(專利)類型 發明專利
  • 申請號/專利號 CN201611104014.3 
  • 技術(專利)名稱 一種具有強耐鹽能力的智能型胰島素遞送體系及制備工藝 
  • 項目單位 北京化工大學
  • 發明人 楊晶,李宇強,張云燕 
  • 行業類別 健康用品-口腔清潔用品
  • 技術成熟度 已有樣品
  • 交易價格 ¥面議
  • 聯系人 趙慕貞
  • 發布時間 2022-02-25  
  • 01

    項目簡介

    一種具有強耐鹽能力的智能型胰島素遞送體系及制備工藝,屬于生物材料領域。兩親性聚乙二醇?嵌?聚谷氨酸芐酯(mPEG?b?PBLG)與聚乙二醇?嵌?聚苯硼酸酯(mPEG?b?PPBDEMA)通過共自組裝的方式得到復合納米藥物載體;復合納米藥物載體包裹胰島素形成包裹胰島素的復合納米粒子藥物遞送體系;mPEG?b?PBLG的結構式如下:mPEG?b?PPBDEMA:P?2或P?3或
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  • 02

    說明書

    1.一種具有強耐鹽能力的智能型胰島素遞送體系,其特征在于,兩親性聚乙二醇-嵌-聚谷氨酸芐酯mPEG-b-PBLG與聚乙二醇-嵌-聚苯硼酸酯mPEG-b-PPBDEMA通過共自組裝的方式得到復合納米藥物載體;復合納米藥物載體包裹胰島素形成包裹胰島素的復合納米粒子藥物遞送體系;聚乙二醇-嵌-聚谷氨酸芐酯mPEG-b-PBLG的結構式如下: 22≤m≤440,10≤n≤100,其中m,n均為整數;聚合物聚乙二醇-嵌-聚苯硼酸酯mPEG-b-PPBDEMA結構式如下:P-2或P-3 22≤p≤440,10≤q≤100,其中p、q均為整數;或 22≤p≤440,10≤q≤100,其中p、q均為整數;聚乙二醇-嵌-聚苯硼酸酯的質量百分含量為25%。2.制備權利要求1具有強耐鹽能力的智能型胰島素遞送體系的方法,其特征在于,具體步驟包括如下:①合成聚乙二醇-嵌-聚谷氨酸芐酯mPEG-b-PBLG與聚乙二醇-嵌-聚苯硼酸酯mPEG-b-PPBDEMA;1)通過自由基聚合反應得到聚乙二醇-嵌-聚苯硼酸酯mPEG-b-PPBDEMA;P-2的制備,包括以下步驟:(1)以聚乙二醇單甲醚mPEG-OH為原料,通過與2-溴丙酰溴進行一步酰化反應得到引發劑甲氧基聚乙二醇-溴mPEG-Br;(2)將大分子引發劑甲氧基聚乙二醇-溴mPEG-Br、苯硼酸酯單體PBDEMA、CuBr2、五甲基二乙烯三胺PMDETA和苯甲醚加入到Schlenk瓶中,對體系進行除水除氧,氮氣保護下加入CuBr,將Schlenk瓶置于70~100℃下反應;反應后,采用中性Al2O3柱子除銅鹽,在冰的正己烷和無水乙醚的混合液沉淀三次,V/V=4/1,得到聚合物P-2; P-3的制備,包括以下步驟:(1)以聚乙二醇單甲醚mPEG-OH和對甲苯磺酰氯TsCl為原料,在溶劑二氯甲烷DCM和三乙胺TEA作用下,得到單端Ts保護的甲氧基聚乙二醇mPEG-Ts,接著在N,N-二甲基甲酰胺DMF中與疊氮化鈉NaN3反應得到單端疊氮化的甲氧基聚乙二醇mPEG-N3,mPEG-N3與炔基端小分子鏈轉移試劑Alkyne-CPAD通過click反應得到大分子鏈轉移試劑mPEG-CPAD;(2)將大分子鏈轉移試劑mPEG-CPAD、2-苯硼酸酯-5-乙基-5’-羥甲基-1,3-二氧己環)丙烯酸酯單體、AIBN和無水甲苯加入到Schlenk瓶中,對體系進行除水除氧,氮氣保護下,將Schlenk瓶加熱反應,反應后,采用中性Al2O3柱子除銅鹽,在冰的無水乙醚中沉淀,得到聚合物P-3; 其中:2-苯硼酸酯-5-乙基-5’-羥甲基-1,3-二氧己環丙烯酸酯的制備步驟如下:惰性氣體環境中,以1,1,1-三羥甲基丙烷與苯硼酸為反應原料,甲苯為反應溶劑,置于90~140℃下反應,反應體系濃縮,抽真空得到白色固體為2-苯硼酸酯-5-乙基-5’-羥甲基-1,3-二氧六環(1);在無水無氧條件下,以2-苯硼酸酯-5-乙基-5’-羥甲基-1,3-二氧六環(1)和丙烯酰氯作為反應物,在溶劑二氯甲烷和三乙胺(Et3N)作用下,通過酰化反應得到2-苯硼酸酯-5-乙基-5’-羥甲基-1,3-二氧己環)丙烯酸酯(2); 2)通過開環聚合反應得到聚乙二醇-嵌-聚谷氨酸芐酯mPEG-b-PBLG;以γ-芐基-L-谷氨酸H-Glu(OBzl)-OH為起始原料,通過三光氣法制備得到L-谷氨酸-γ-芐酯N-羧基內酸酐BLG-NCA;以甲氧基聚乙二醇氨基鹽酸鹽mPEG-NH2·HCl作為引發劑引發BLG-NCA單體開環聚合得到聚合物聚乙二醇-嵌-聚谷氨酸芐酯mPEG-b-PBLG;在無水無氧環境下,稱取mPEG-NH2·HCl于充滿氮氣的反應瓶中,將其放到油浴中抽真空進一步除水,加入干燥DMF溶解;將BLG-NCA溶解在干燥DMF中,然后加入到mPEG-NH2·HCl溶液中,加熱反應,反應結束后,反應體系在無水乙醚中沉淀,用CHCl3溶解,重復沉淀溶解結晶,真空干燥,得到mPEG-b-PBLG; 其中L-谷氨酸-γ-芐酯N-羧基內酸酐BLG-NCA的合成步驟如下:無水無氧條件下,以γ-芐基-L-谷氨酸H-Glu(OBzl)-OH和三光氣BTC為起始反應物,以THF作為反應溶劑,置于40~60℃下反應,至溶液變澄清透明;除去溶劑THF,于正己烷/四氫呋喃體積比為3/1中進行重結晶,得到白的針狀晶體,為BLG-NCA; ②制備復合納米藥物遞送體系:避光條件下,將聚乙二醇-嵌-聚谷氨酸芐酯mPEG-b-PBLG、聚乙二醇-嵌-聚苯硼酸酯mPEG-b-PPBDEMA溶于有機溶劑中,得到聚合物有機溶液,將聚合物有機溶液加入到含有胰島素的水溶液中,在通風的條件下攪拌均勻并使部分有機溶劑揮發,得到混合液,然后將混合液轉移至滲析袋中,在超純水中滲析得到對應的包裹胰島素的復合納米粒子藥物遞送體系。3.按照權利要求2的方法,其特征在于,P-2的制備,甲氧基聚乙二醇-溴mPEG-Br、CuBr2、五甲基二乙烯三胺PMDETA、CuBr的摩爾比為mPEG-Br:CuBr2:PMDETA:CuBr=1:0.05:1.25:1,其中苯硼酸酯單體根據重復單元進行調節。4.按照權利要求2的方法,其特征在于,P-3的制備,AIBN:mPEG-CPAD的摩爾比=1:5,其中(2-苯硼酸酯-5-乙基-5’-羥甲基-1,3-二氧己環)丙烯酸酯單體根據聚合物中重復單元個數進行調節。5.按照權利要求2的方法,其特征在于,制備復合納米藥物遞送體系時,混合液中整個聚合物材料的濃度為0.5~1.0mg/mL。6.按照權利要求2的方法,其特征在于,制備包裹胰島素的復合納米粒子藥物遞送體系時,胰島素占聚合物的質量分數為10%~100%。7.按照權利要求2的方法,其特征在于,甲氧基聚乙二醇氨基鹽酸鹽mPEG-NH2·HCl和聚乙二醇單甲醚mPEG-OH的分子量為1000~20000;原子轉移自由基聚合法ATRP所用的大分子引發劑為mPEG-Br,可逆加成-斷裂鏈轉移聚合RAFT所用的大分子鏈轉移試劑為mPEG-CPAD,其分子量為1000~20000。8.按照權利要求2的方法,其特征在于,步驟②中有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃。
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專利技術附圖

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