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一種鹽酸表柔比星中間體化合物Ⅲ

  • 專利類型:發明專利
  • 有效期:不限
  • 發布日期:2021-10-30
  • 技術成熟度:已有樣品
交易價格: ¥面議
  • 法律狀態核實
  • 簽署交易協議
  • 代辦官方過戶
  • 交易成功

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  • 技術(專利)類型 發明專利
  • 申請號/專利號 CN201710016787.4 
  • 技術(專利)名稱 一種鹽酸表柔比星中間體化合物Ⅲ 
  • 項目單位 魯南制藥集團股份有限公司
  • 發明人 刁玉林,張貴民 
  • 行業類別 藥品-中藥
  • 技術成熟度 已有樣品
  • 交易價格 ¥面議
  • 聯系人 沈力
  • 發布時間 2021-10-30  
  • 01

    項目簡介

    本發明提供新的中間體及利用該中間體合成鹽酸表柔比星的新路線。本路線簡單、廉價、高效,同時避免了現有鹽酸表柔比星合成路線生成的中間體遇水不穩定、易分解,整體路線得率偏低的問題,為了更好的節能減排,本路線使用了成本低廉易得的試劑;同時采用了可去除的選擇性保護手段,產生雜質少,純度高,收率高。
    展開
  • 02

    說明書

    1.一種鹽酸表柔比星化合物,為式III所示,結構式如下: 。2.一種權利要求1所述的化合物的制備方法,其特征在于,包括如下步驟:加入甲醇、酸性催化劑、酯化試劑B,使鹽酸柔紅霉素Ⅱ生成具有縮酮結構的未分離中間體化合物Ⅱ-1,以三氟乙酸酐對該中間體結構中氨基糖部分的活潑氨基進行保護,生成中間體化合物Ⅲ。3.根據權利要求2所述制備方法,其特征在于,化合物Ⅱ合成化合物Ⅲ具體包括如下步驟:在有機溶劑A中,加入甲醇、酸性催化劑、酯化試劑B、鹽酸柔紅霉素Ⅱ,反應2小時,生成具有縮酮結構的未分離中間體化合物Ⅱ-1,之后向反應體系中加入三氟乙酸酐,攪拌反應1小時,生成具有氨基三氟乙酸酯結構的中間體化合物Ⅲ。4.根據權利要求2或3所述制備方法,其特征在于,所述與酯化試劑B反應的溫度為0~10℃。5.根據權利要求2或3所述制備方法,其特征在于,所述與酯化試劑B反應的溫度為5℃。6.根據權利要求3所述制備方法,其特征在于,所述有機溶劑A選自芳香烴類、脂肪烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酰胺類、酯類溶劑和苯酚中的一種。7.根據權利要求3所述制備方法,其特征在于,所述有機溶劑A選自苯、甲苯、環己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、1,4-二氧六環、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一種或多種。8.根據權利要求3所述制備方法,其特征在于,所述有機溶劑A選為二氯甲烷。9.根據權利要求3所述制備方法,其特征在于,所述酯化試劑B選為原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯。10.根據權利要求3所述制備方法,其特征在于,所述有機溶劑A的用量為:以重量g/體積mL計,鹽酸柔紅霉素:有機溶劑A=1:50~70。11.根據權利要求3所述制備方法,其特征在于,所述有機溶劑A的用量為:以重量g/體積mL計,鹽酸柔紅霉素:有機溶劑A=1:60。12.根據權利要求3所述制備方法,其特征在于,所述酯化試劑B的用量為:以重量g/體積mL計,鹽酸柔紅霉素:酯化試劑B=1:1~4。13.根據權利要求3所述制備方法,其特征在于,所述酯化試劑B的用量為:以重量g/體積mL計,鹽酸柔紅霉素:酯化試劑B=1:2。14.根據權利要求3所述制備方法,其特征在于,所述三氟乙酸酐用量為:以重量g/體積mL計,鹽酸柔紅霉素:三氟乙酸酐=1:1~4。15.根據權利要求3所述制備方法,其特征在于,所述三氟乙酸酐用量為:以重量g/體積mL計,鹽酸柔紅霉素:三氟乙酸酐=1:2。16.根據權利要求2所述制備方法,其特征在于,合成路線如下: 。17.如權利要求1所述化合物III制備鹽酸表柔比星的方法,其特征在于,它包括如下步驟:中間體化合物III脫水,將氨基糖結構的醇羥基氧化為羰基,生成未分離的中間體化合物IV;以選擇性還原劑D將中間體化合物IV的氨基糖中的羰基還原為羥基,轉化為具有與柔紅霉素氨基糖結構4-OH構型相反的中間體V;以強堿E脫去中間體V結構中對氨基的保護而生成中間體VI;中間體化合物VI在酸性環境下依次進行溴化及酸水解反應,生成相應的溴代酮中間體,再在甲酸鈉溶液中發生水解,將溴取代為醇羥基最終獲得目標產物鹽酸表柔比星I, 。18.根據權利要求17所述制備方法,其特征在于,化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ具體包括如下步驟:在有機溶劑A中,加入三氟乙酸酐,加入完畢,攪拌反應1小時,然后加入中間體化合物Ⅲ,與1,5-二氮二環(4,3,0)壬-5-烯反應0.5小時,將氨基糖結構的醇羥基氧化為羰基,之后向反應體系中加入有機酸C,攪拌反應0.5小時,生成中間體化合物Ⅳ。19.根據權利要求18所述制備方法,其特征在于,所述有機酸C選自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、己二酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、鄰苯二甲酸、對苯二甲酸、戊酸、己酸、癸酸、硬脂酸、軟脂酸、丙烯酸中的一種或多種。20.根據權利要求17所述制備方法,其特征在于,化合物IV合成化合物V 具體包括如下步驟:在有機溶劑A中,將中間體IV與還原劑D反應0.5小時,將氨基糖中的羰基還原為羥基,轉化為具有與柔紅霉素氨基糖結構4-OH構型相反的中間體V。21.根據權利要求20所述制備方法,其特征在于,所述還原劑D選自氫化鈉、四氫鋰鋁、硼氫化鈉、氫化鋰、雙甲氧乙氧基鋁氫化物、三乙基硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉中的一種或多種。22.根據權利要求17所述制備方法,其特征在于,化合物V合成化合物VI具體包括如下步驟:在純化水中,將中間體化合物V與堿E反應0.5小時,以強堿脫去中間體V結構中對氨基的保護而生成中間體VI。23.根據權利要求22所述制備方法,其特征在于,所述堿E選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氨水和碳酸氫鈉中的一種。24.根據權利要求17所述制備方法,其特征在于,化合物VI合成化合物I具體包括如下步驟:在有機溶劑A中,將中間體化合物VI與4%溴化氫的有機溶劑A溶液反應2小時,反應過程滴加溴的有機溶劑A溶液,轉化為具有縮酮結構的溴代中間體VI-1;加入足量的還原劑F中和過量的溴淬滅反應后,加入適量的飽和堿溶液G調節反應液pH至4.5~5.0,加入無機酸H水溶液,調節pH=1. 3~1. 5,于25℃~35℃保溫攪拌反應2小時,在酸性環境中進行酸水解反應,去除縮酮結構對羰基的保護而生成相應的溴代酮中間體VI-2;加入甲酸鈉水溶液,調節pH值至3. 0~3. 5,控溫25~35℃甲酸鈉水解1~3小時,將溴取代為醇羥基,并在鹽酸-甲醇溶液中成鹽,最終得目標化合物鹽酸表柔比星I粗品溶液。25.根據權利要求24所述制備方法,其特征在于,所述還原劑F選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫酸亞鐵、亞硝酸鈉和草酸中的一種。26.根據權利要求24所述制備方法,其特征在于,所述還原劑F選為亞硫酸鈉。27.根據權利要求24所述制備方法,其特征在于,所述堿G選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氨水和碳酸氫鈉中的一種。28.根據權利要求24所述制備方法,其特征在于,所述堿G選為氨水。29.根據權利要求24所述制備方法,其特征在于,所述無機酸H選自磷酸、硫酸、高氯酸、硼酸、硝酸、鹽酸和氫溴酸中的一種或多種。30.根據權利要求18,20或24中任一項所述制備方法,其特征在于,所述有機溶劑A選自芳香烴類、脂肪烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酰胺類、酯類溶劑中的一種。31.根據權利要求18,20,或24中任一項所述制備方法,其特征在于,所述有機溶劑A選自苯、甲苯、環己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、1,4-二氧六環溶液、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一種或多種。
    展開

專利技術附圖

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