1.一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法,其特征在于:所述的制備方法如下:
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在惰性環(huán)境下,冰浴,向鋰粒(0.139g,0.02mol)中加入40mL四氫呋喃,攪拌,加入碘化鈉(0.015g,0.1mmol),緩慢滴加化合物II(2.79g,0.01mol)的四氫呋喃溶液10mL,緩慢升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)3個(gè)小時(shí);反應(yīng)完成后,得到化合物III所示的四氫呋喃溶液;該溶液繼續(xù)儲(chǔ)存于惰性環(huán)境中,用于下一步反應(yīng);在惰性環(huán)境下,向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g,0.01mol)中加入10mL四氫呋喃,冰浴,攪拌下,緩慢加入化合物III所示的四氫呋喃溶液;緩慢升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)2個(gè)小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,旋蒸去溶劑,乙醚萃取,水洗,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸去溶劑,得到化合物IV;鹽酸羥胺(0.83g,0.012mol)的乙醇(8ml)溶液中,加入氫氧化鈉(0.480,0.012mol)的乙醇(8ml)溶液,加入上步反應(yīng)中所得的化合物IV乙醇溶液8ml,室溫反應(yīng)8個(gè)小時(shí),待原料反應(yīng)完,旋蒸去溶劑,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到化合物V中間體粗品,使用乙腈-乙醇(V/V=5:1)混合溶劑,進(jìn)行結(jié)晶,得到式V中間體純品2.67g;前三步反應(yīng)收率93%;將化合物V(2.67g,9.3mmol)溶于10ml二氯甲烷,加入醋酸酐(9.5g,0.093mol),回流反應(yīng)2小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,加入碳酸鈉溶液,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到式I-A中間體粗品;將上步所制備的I-A,溶于10ml丙酮中,加入對(duì)甲基苯磺酸(0.016g,0.093mmol),2,2-二甲氧基丙烷(1.30g,12.45mmol),室溫下反應(yīng)5個(gè)小時(shí),反應(yīng)完成后,加入碳酸氫鈉水溶液,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到2.38g淡黃色油狀物I,氣相純度99.6%;以化合物II計(jì)算,反應(yīng)總收率88.3%。2.一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法,其特征在于:所述的制備方法如下:
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在惰性環(huán)境下,冰浴,向鋰粒(0.139g,0.02mol)中加入40mL乙醚,低溫?cái)嚢?,加入碘化鈉(0.015g,0.1mmol),緩慢滴加化合物II(2.79g,0.01mol)的乙醚溶液10mL,緩慢升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)3個(gè)小時(shí);反應(yīng)完成后,得到式化合物III所示的乙醚溶液;該溶液繼續(xù)儲(chǔ)存于惰性環(huán)境中,用于下一步反應(yīng);在惰性環(huán)境下,向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g,0.01mol)中加入10mL乙醚,冰浴,攪拌下,緩慢加入化合物III所示的乙醚溶液;緩慢升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)2個(gè)小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,旋蒸去溶劑,乙醚萃取,水洗,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸去溶劑,得到化合物IV中間體粗品鹽酸羥胺(0.83g,0.012mol)的甲醇(8ml)溶液中,加入碳酸鈉(1.27g,0.012mol)的甲醇(8ml)溶液,加入上步反應(yīng)中所得的化合物IV甲醇溶液8ml,室溫反應(yīng)8個(gè)小時(shí),待原料反應(yīng)完,旋蒸去溶劑,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到化合物IV中間體粗品,使用乙腈-甲醇(V/V=5:1)混合溶劑,進(jìn)行結(jié)晶,得到式化合物V中間體純品2.61g;前三步反應(yīng)收率91%;將化合物V(2.61g,9.1mmol)溶于10ml乙腈,加入二氯亞砜(10.8g,0.091mol),回流反應(yīng)2小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,加入碳酸鈉溶液,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到式I-A中間體粗品;將上步所制備的I-A,溶于10ml丙酮中,加入對(duì)甲磺酸(0.009g,0.091mmol),2,2-二甲氧基丙烷(1.27g,12.18mmol),室溫下反應(yīng)5個(gè)小時(shí),反應(yīng)完成后,加入碳酸氫鈉水溶液,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到2.27g淡黃色油狀物I,氣相純度99.4%;以化合物II計(jì)算,反應(yīng)總收率84.3%。3.一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法,其特征在于:
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在惰性環(huán)境下,冰浴,向鋰粒(0.139g,0.02mol)中加入40mL四氫呋喃,低溫?cái)嚢瑁尤氲饣?0.017g,0.1mmol),緩慢滴加化合物II(2.79g,0.01mol)的四氫呋喃溶液10mL,緩慢升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)3個(gè)小時(shí);反應(yīng)完成后,得到式化合物III所示的四氫呋喃溶液;該溶液繼續(xù)儲(chǔ)存于惰性環(huán)境中,用于下一步反應(yīng);在惰性環(huán)境下,向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g,0.01mol)中加入10mL四氫呋喃,冰浴,攪拌下,緩慢加入化合物III所示的四氫呋喃溶液;緩慢升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)2個(gè)小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,旋蒸去溶劑,乙醚萃取,水洗,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸去溶劑,得到化合物IV中間體粗品鹽酸羥胺(0.83g,0.012mol)的水(8ml)溶液中,加入吡啶(0.95g,0.012mol)的水(8ml)溶液,加入上步反應(yīng)中所得的化合物IV甲醇溶液8ml,室溫反應(yīng)8個(gè)小時(shí),待原料反應(yīng)完,旋蒸去溶劑,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到化合物IV中間體粗品,使用乙腈-甲醇(V/V=5:1)混合溶劑,進(jìn)行結(jié)晶,得到式化合物V中間體純品2.56g;前三步反應(yīng)收率89%;將化合物V(2.56g,8.9mmol)溶于10ml乙腈,加入三氯氧膦(13.64g,0.089mol),回流反應(yīng)2小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,加入碳酸鈉溶液,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到式I-A中間體粗品;將上步所制備的I-A,溶于10ml丙酮中,加入甲磺酸(8.56mg,0.089mmol),2,2-二甲氧基丙烷(1.24g,11.91mmol),室溫下反應(yīng)5個(gè)小時(shí),反應(yīng)完成后,加入碳酸氫鈉水溶液,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到2.18g淡黃色油狀物I,氣相純度99.0%;以化合物II計(jì)算,反應(yīng)總收率81.2%。4.一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法,其特征在于:
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在惰性環(huán)境下,冰浴,向鋰粒(0.139g,0.02mol)中加入40mL乙醚,低溫?cái)嚢瑁尤氲饣?0.017g,0.1mmol),緩慢滴加化合物II(2.79g,0.01mol)的乙醚溶液10mL,緩慢升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)3個(gè)小時(shí);反應(yīng)完成后,得到式化合物III所示的乙醚溶液;該溶液繼續(xù)儲(chǔ)存于惰性環(huán)境中,用于下一步反應(yīng);在惰性環(huán)境下,向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g,0.01mol)中加入10mL乙醚,冰浴,攪拌下,緩慢加入化合物III所示的乙醚溶液;緩慢升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)2個(gè)小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,旋蒸去溶劑,乙醚萃取,水洗,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸去溶劑,得到化合物IV中間體粗品鹽酸羥胺(0.83g,0.012mol)的甲醇(8ml)溶液中,加入吡啶(0.95g,0.012mol)的甲醇(8ml)溶液,加入上步反應(yīng)中所得的化合物IV甲醇溶液8ml,室溫反應(yīng)8個(gè)小時(shí),待原料反應(yīng)完,旋蒸去溶劑,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到化合物IV中間體粗品,使用乙腈-甲醇(V/V=5:1)混合溶劑,進(jìn)行結(jié)晶,得到式化合物V中間體純品2.59g;前三步反應(yīng)收率90%;將化合物V(2.59g,9.0mmol)溶于10ml二氯甲烷,加入三氯氧膦(13.80g,0.09mol),回流反應(yīng)2小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,加入碳酸鈉溶液,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得化合物I-A;將上步所制備的I-A,溶于10ml丙酮中,加入三氟甲磺酸(13.51mg,0.09mmol),2,2-二甲氧基丙烷(1.25g,12.05mmol),室溫下反應(yīng)5個(gè)小時(shí),反應(yīng)完成后,加入碳酸氫鈉水溶液,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到2.24g淡黃色油狀物I,氣相純度99.2%;以化合物II計(jì)算,反應(yīng)總收率83.4%。