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一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法

  • 專(zhuān)利類(lèi)型:發(fā)明專(zhuān)利
  • 有效期:不限
  • 發(fā)布日期:2021-12-11
  • 技術(shù)成熟度:通過(guò)中試
交易價(jià)格: ¥面議
  • 法律狀態(tài)核實(shí)
  • 簽署交易協(xié)議
  • 代辦官方過(guò)戶
  • 交易成功

專(zhuān)利推薦

  • 技術(shù)(專(zhuān)利)類(lèi)型 發(fā)明專(zhuān)利
  • 申請(qǐng)?zhí)?專(zhuān)利號(hào) CN201711117078.1 
  • 技術(shù)(專(zhuān)利)名稱(chēng) 一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法 
  • 項(xiàng)目單位 江蘇歐信制藥有限公司
  • 發(fā)明人 陳本順 
  • 行業(yè)類(lèi)別 藥品-中藥
  • 技術(shù)成熟度 通過(guò)中試
  • 交易價(jià)格 ¥面議
  • 聯(lián)系人 褚南來(lái)
  • 發(fā)布時(shí)間 2021-12-11  
  • 01

    項(xiàng)目簡(jiǎn)介

    本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法。本發(fā)明中,以中間體化合物II為起始物料,將其逐步轉(zhuǎn)化為鋰試劑化合物III,醛基化合物IV,隨后與羥胺反應(yīng)生成肟化合物V,肟基團(tuán)脫水得到氰基I?A,再通過(guò)上保護(hù),得到目標(biāo)化合物I。與已有報(bào)道相比較,該路線有效的避免了劇毒物質(zhì)氰化鈉、氫氰酸的使用,且整條路線中的反應(yīng)常見(jiàn),條件溫和,收率較好。更利于中間體I的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
    展開(kāi)
  • 02

    說(shuō)明書(shū)

    1.一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法,其特征在于:所述的制備方法如下: 在惰性環(huán)境下,冰浴,向鋰粒(0.139g,0.02mol)中加入40mL四氫呋喃,攪拌,加入碘化鈉(0.015g,0.1mmol),緩慢滴加化合物II(2.79g,0.01mol)的四氫呋喃溶液10mL,緩慢升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)3個(gè)小時(shí);反應(yīng)完成后,得到化合物III所示的四氫呋喃溶液;該溶液繼續(xù)儲(chǔ)存于惰性環(huán)境中,用于下一步反應(yīng);在惰性環(huán)境下,向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g,0.01mol)中加入10mL四氫呋喃,冰浴,攪拌下,緩慢加入化合物III所示的四氫呋喃溶液;緩慢升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)2個(gè)小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,旋蒸去溶劑,乙醚萃取,水洗,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸去溶劑,得到化合物IV;鹽酸羥胺(0.83g,0.012mol)的乙醇(8ml)溶液中,加入氫氧化鈉(0.480,0.012mol)的乙醇(8ml)溶液,加入上步反應(yīng)中所得的化合物IV乙醇溶液8ml,室溫反應(yīng)8個(gè)小時(shí),待原料反應(yīng)完,旋蒸去溶劑,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到化合物V中間體粗品,使用乙腈-乙醇(V/V=5:1)混合溶劑,進(jìn)行結(jié)晶,得到式V中間體純品2.67g;前三步反應(yīng)收率93%;將化合物V(2.67g,9.3mmol)溶于10ml二氯甲烷,加入醋酸酐(9.5g,0.093mol),回流反應(yīng)2小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,加入碳酸鈉溶液,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到式I-A中間體粗品;將上步所制備的I-A,溶于10ml丙酮中,加入對(duì)甲基苯磺酸(0.016g,0.093mmol),2,2-二甲氧基丙烷(1.30g,12.45mmol),室溫下反應(yīng)5個(gè)小時(shí),反應(yīng)完成后,加入碳酸氫鈉水溶液,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到2.38g淡黃色油狀物I,氣相純度99.6%;以化合物II計(jì)算,反應(yīng)總收率88.3%。2.一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法,其特征在于:所述的制備方法如下: 在惰性環(huán)境下,冰浴,向鋰粒(0.139g,0.02mol)中加入40mL乙醚,低溫?cái)嚢?,加入碘化鈉(0.015g,0.1mmol),緩慢滴加化合物II(2.79g,0.01mol)的乙醚溶液10mL,緩慢升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)3個(gè)小時(shí);反應(yīng)完成后,得到式化合物III所示的乙醚溶液;該溶液繼續(xù)儲(chǔ)存于惰性環(huán)境中,用于下一步反應(yīng);在惰性環(huán)境下,向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g,0.01mol)中加入10mL乙醚,冰浴,攪拌下,緩慢加入化合物III所示的乙醚溶液;緩慢升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)2個(gè)小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,旋蒸去溶劑,乙醚萃取,水洗,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸去溶劑,得到化合物IV中間體粗品鹽酸羥胺(0.83g,0.012mol)的甲醇(8ml)溶液中,加入碳酸鈉(1.27g,0.012mol)的甲醇(8ml)溶液,加入上步反應(yīng)中所得的化合物IV甲醇溶液8ml,室溫反應(yīng)8個(gè)小時(shí),待原料反應(yīng)完,旋蒸去溶劑,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到化合物IV中間體粗品,使用乙腈-甲醇(V/V=5:1)混合溶劑,進(jìn)行結(jié)晶,得到式化合物V中間體純品2.61g;前三步反應(yīng)收率91%;將化合物V(2.61g,9.1mmol)溶于10ml乙腈,加入二氯亞砜(10.8g,0.091mol),回流反應(yīng)2小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,加入碳酸鈉溶液,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到式I-A中間體粗品;將上步所制備的I-A,溶于10ml丙酮中,加入對(duì)甲磺酸(0.009g,0.091mmol),2,2-二甲氧基丙烷(1.27g,12.18mmol),室溫下反應(yīng)5個(gè)小時(shí),反應(yīng)完成后,加入碳酸氫鈉水溶液,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到2.27g淡黃色油狀物I,氣相純度99.4%;以化合物II計(jì)算,反應(yīng)總收率84.3%。3.一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法,其特征在于: 在惰性環(huán)境下,冰浴,向鋰粒(0.139g,0.02mol)中加入40mL四氫呋喃,低溫?cái)嚢瑁尤氲饣?0.017g,0.1mmol),緩慢滴加化合物II(2.79g,0.01mol)的四氫呋喃溶液10mL,緩慢升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)3個(gè)小時(shí);反應(yīng)完成后,得到式化合物III所示的四氫呋喃溶液;該溶液繼續(xù)儲(chǔ)存于惰性環(huán)境中,用于下一步反應(yīng);在惰性環(huán)境下,向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g,0.01mol)中加入10mL四氫呋喃,冰浴,攪拌下,緩慢加入化合物III所示的四氫呋喃溶液;緩慢升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)2個(gè)小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,旋蒸去溶劑,乙醚萃取,水洗,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸去溶劑,得到化合物IV中間體粗品鹽酸羥胺(0.83g,0.012mol)的水(8ml)溶液中,加入吡啶(0.95g,0.012mol)的水(8ml)溶液,加入上步反應(yīng)中所得的化合物IV甲醇溶液8ml,室溫反應(yīng)8個(gè)小時(shí),待原料反應(yīng)完,旋蒸去溶劑,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到化合物IV中間體粗品,使用乙腈-甲醇(V/V=5:1)混合溶劑,進(jìn)行結(jié)晶,得到式化合物V中間體純品2.56g;前三步反應(yīng)收率89%;將化合物V(2.56g,8.9mmol)溶于10ml乙腈,加入三氯氧膦(13.64g,0.089mol),回流反應(yīng)2小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,加入碳酸鈉溶液,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到式I-A中間體粗品;將上步所制備的I-A,溶于10ml丙酮中,加入甲磺酸(8.56mg,0.089mmol),2,2-二甲氧基丙烷(1.24g,11.91mmol),室溫下反應(yīng)5個(gè)小時(shí),反應(yīng)完成后,加入碳酸氫鈉水溶液,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到2.18g淡黃色油狀物I,氣相純度99.0%;以化合物II計(jì)算,反應(yīng)總收率81.2%。4.一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法,其特征在于: 在惰性環(huán)境下,冰浴,向鋰粒(0.139g,0.02mol)中加入40mL乙醚,低溫?cái)嚢瑁尤氲饣?0.017g,0.1mmol),緩慢滴加化合物II(2.79g,0.01mol)的乙醚溶液10mL,緩慢升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)3個(gè)小時(shí);反應(yīng)完成后,得到式化合物III所示的乙醚溶液;該溶液繼續(xù)儲(chǔ)存于惰性環(huán)境中,用于下一步反應(yīng);在惰性環(huán)境下,向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g,0.01mol)中加入10mL乙醚,冰浴,攪拌下,緩慢加入化合物III所示的乙醚溶液;緩慢升至室溫,繼續(xù)反應(yīng)2個(gè)小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,旋蒸去溶劑,乙醚萃取,水洗,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸去溶劑,得到化合物IV中間體粗品鹽酸羥胺(0.83g,0.012mol)的甲醇(8ml)溶液中,加入吡啶(0.95g,0.012mol)的甲醇(8ml)溶液,加入上步反應(yīng)中所得的化合物IV甲醇溶液8ml,室溫反應(yīng)8個(gè)小時(shí),待原料反應(yīng)完,旋蒸去溶劑,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到化合物IV中間體粗品,使用乙腈-甲醇(V/V=5:1)混合溶劑,進(jìn)行結(jié)晶,得到式化合物V中間體純品2.59g;前三步反應(yīng)收率90%;將化合物V(2.59g,9.0mmol)溶于10ml二氯甲烷,加入三氯氧膦(13.80g,0.09mol),回流反應(yīng)2小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,加入碳酸鈉溶液,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得化合物I-A;將上步所制備的I-A,溶于10ml丙酮中,加入三氟甲磺酸(13.51mg,0.09mmol),2,2-二甲氧基丙烷(1.25g,12.05mmol),室溫下反應(yīng)5個(gè)小時(shí),反應(yīng)完成后,加入碳酸氫鈉水溶液,二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,干燥,旋蒸,得到2.24g淡黃色油狀物I,氣相純度99.2%;以化合物II計(jì)算,反應(yīng)總收率83.4%。
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