本發(fā)明提供了口腔崩解固體制劑如片劑，其通過將顯示出藥物活性成分控制釋放的微粒和添加劑等進(jìn)行壓片而制得，本發(fā)明提供了包含由包衣層包衣的微粒的口腔崩解固體制劑包衣層，所述包衣層包含提供具有斷裂時的伸長率為約100～約700％的流延膜的聚合物。利用所述制劑，在口腔崩解固體制劑的制備中可抑制壓片期間的微粒的破裂，所述口腔崩解固體制劑包含藥物活性成分的釋放得到控制的微粒。

1.口腔崩解固體制劑，其包含控制釋放藥物活性成分的微粒，
其中所述藥物活性成分為質(zhì)子泵抑制劑，所述質(zhì)子泵抑制劑為蘭索拉唑或其旋光體或
它們的鹽，
所述微粒具有控制釋放膜和腸溶性包衣層，
其中,所述控制釋放膜和腸溶性包衣層是隔著在核粒上形成的中間包衣層而形成的，
形成核粒、中間包衣層、控制釋放膜、腸溶性包衣層的順序，所述核粒包含所述藥物活性成
分，
所述控制釋放膜包含聚合物，所述聚合物為流延膜的斷裂伸長率為100％至700％的聚
合物，所述聚合物是甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，
所述腸溶性包衣層包含選自下述物質(zhì)中的至少一種:羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、乙
酸鄰苯二甲酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯
酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲
基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基銨乙酯氯化物共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-二
甲基氨基乙基酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸羥丙
基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、以及蟲膠；所述中間包衣層包含低取代
羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素和D-甘露醇的混合物，相對于1重量份的所述包含藥物活性成
分的核粒，所施加的中間包衣層的量為0.05～1重量份；
其中從所述控制釋放藥物活性成分的微粒溶出的藥物活性成分，在2小時以內(nèi)pH 1.2
溶液的溶出比例為10％以下，以及pH 6.8溶液的溶出比例在1小時以內(nèi)為5％以下且在8小
時以內(nèi)為60％以上，且
其中所述微粒具有500μm或更小的平均粒徑。
2.權(quán)利要求1所述的制劑，其還包含增塑劑，且所述聚合物為腸溶性聚合物。
3.權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述微粒為腸溶性微粒。
4.權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述聚合物為腸溶性聚合物。
5.權(quán)利要求3或4的制劑，其中聚合物的包衣量為所述微粒的5至80wt％。
6.權(quán)利要求1所述的制劑，其在所述微粒的最外層上進(jìn)一步包含下述包衣層，該包衣層
包含水溶性的糖醇。
7.權(quán)利要求2所述的制劑，其中所述增塑劑的含量為所述聚合物固體成分重量的1至
20wt％。
8.權(quán)利要求2所述的制劑，其中所述增塑劑為檸檬酸三乙酯。
9.權(quán)利要求3所述的制劑，其中所述腸溶性微粒為pH依賴型控制釋放微粒。
10.權(quán)利要求9所述的制劑，其中所述控制釋放膜包含在pH 6.0以上且pH 7.5以下溶解
的聚合物物質(zhì)。
11.權(quán)利要求9所述的制劑，其中所述核粒還包含堿性無機(jī)鹽。
12.權(quán)利要求10所述的制劑，其中所述控制釋放膜具有的聚合物物質(zhì)含量為所述包衣
有中間包衣層的核粒的30至100wt％。
13.權(quán)利要求10所述的制劑，其中所述控制釋放膜具有的聚合物物質(zhì)含量為所述包衣
有中間包衣層的核粒的50至100wt％。
14.口腔崩解固體制劑，其包含(1)微粒A，其控制釋放藥物活性成分，
所述藥物活性成分為質(zhì)子泵抑制劑，所述質(zhì)子泵抑制劑為蘭索拉唑或其旋光體或它們
的鹽，
所述微粒具有控制釋放膜和腸溶性包衣層，
所述控制釋放膜和腸溶性包衣層是隔著在核粒上形成的中間包衣層而形成的，形成核
粒、中間包衣層、控制釋放膜、腸溶性包衣層的順序，所述核粒包含所述藥物活性成分，
所述控制釋放膜包含聚合物，所述聚合物為流延膜的斷裂伸長率為100％至700％的聚
合物，所述聚合物為甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，
所述腸溶性包衣層包含選自下述物質(zhì)中的至少一種:羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、乙
酸鄰苯二甲酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯
酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲
基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基銨乙酯氯化物共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-二
甲基氨基乙基酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸羥丙
基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、以及蟲膠；
所述中間包衣層包含低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素和D-甘露醇的混合物，相對
于1重量份的所述包含藥物活性成分的核粒，所施加的中間包衣層的量為0.05～1重量份；
其中從所述控制釋放藥物活性成分的微粒溶出的藥物活性成分，在2小時以內(nèi)pH 1.2
溶液的溶出比例為10％以下，以及pH 6.8溶液的溶出比例在1小時以內(nèi)為5％以下且在8小
時以內(nèi)為60％以上，且
其中所述微粒具有500μm或更小的平均粒徑，以及
(2)微粒B，其具有與(1)所述的微粒的藥物活性成分釋放速度不同的藥物活性成分釋
放速度。
15.權(quán)利要求14所述的制劑，其中所述微粒A的藥物活性成分與所述微粒B的藥物活性
成分是相同的。
16.權(quán)利要求14所述的制劑，其中所述微粒B具有500μm或更小的平均粒徑。
17.權(quán)利要求14所述的制劑，其中所述微粒B為在pH 5.0以上且pH 6.0以下溶解的腸溶
性微粒。
18.權(quán)利要求14所述的制劑，其中所述微粒B由包含腸溶性聚合物的包衣層包衣，所述
腸溶性聚合物在pH 5.0以上且pH 6.0以下溶解。
19.權(quán)利要求17所述的制劑，其中所述腸溶性微粒包含選自羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸
酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共
聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧甲基乙基纖維素和蟲膠中的一
種或多種水性腸溶性聚合物基料。
20.權(quán)利要求15所述的制劑，其中所述微粒B為pH依賴型控制釋放微粒，其通過由包含
聚合物物質(zhì)的控制釋放膜包衣包含藥物活性成分的核粒來獲得，所述聚合物物質(zhì)在pH 6.0
以上且pH 7.5以下溶解，其中隔著在所述核粒上形成的中間包衣層而形成所述控制釋放
膜，以及所述控制釋放膜具有的聚合物物質(zhì)含量為所述微粒的10至70wt％。
21.權(quán)利要求15所述的制劑，其中所述微粒A和所述微粒B包含的藥物活性成分的重量
比為1:10至10:1。
22.權(quán)利要求14所述的制劑，其還包含添加劑。
23.權(quán)利要求22所述的制劑，其中所述添加劑包含水溶性糖醇。
24.權(quán)利要求22所述的制劑，其中所述添加劑包含崩解劑。
25.權(quán)利要求22所述的制劑，其中相對于整個制劑，分別包含10至50wt％的所述微粒A，
10至30wt％的所述微粒B和20至80wt％的添加劑。
26.權(quán)利要求1或14所述的制劑，其中所述制劑的總重量為1000mg或更低。
27.權(quán)利要求1或14所述的制劑，其中口腔崩解時間為90秒或更短。
28.權(quán)利要求14所述的制劑，其口服0.5小時后在胃中能達(dá)到的平均pH為4以上，并且保
持所述pH以上14小時或更長。
29.權(quán)利要求14所述的制劑，其中所述藥物活性成分為R-蘭索拉唑或其鹽，當(dāng)口服30mg
該藥物活性成分時，其能在5小時以內(nèi)達(dá)到最高血液藥物濃度，并且維持所述最高血液藥物
濃度為100ng/mL以上4小時或更長。
30.抑制控制釋放藥物活性成分的微粒破裂的方法，所述微粒包括在將所述微粒與添
加劑進(jìn)行壓片而獲得的口腔崩解片劑中，
所述微粒具有控制釋放膜和腸溶性包衣層，
所述控制釋放膜和腸溶性包衣層是隔著在核粒上形成的中間包衣層而形成的，形成核
粒、中間包衣層、控制釋放膜、腸溶性包衣層的順序，所述核粒包含所述藥物活性成分，
其中所述藥物活性成分為質(zhì)子泵抑制劑，所述質(zhì)子泵抑制劑為蘭索拉唑或其旋光體或
它們的鹽，
所述方法包含在制備所述片劑期間，用包含聚合物的控制釋放膜和腸溶性包衣層包衣
所述形成有中間包衣層的核粒，所述聚合物為流延膜的斷裂伸長率為100至700％的聚合
物，所述聚合物為甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，所述腸溶性包衣層包
含選自下述物質(zhì)中的至少一種:羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羧甲
基乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基
丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三
甲基銨乙酯氯化物共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯-甲基丙烯酸
甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙
酸乙烯鄰苯二甲酸酯、以及蟲膠；
所述中間包衣層包含低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素和D-甘露醇的混合物，相對
于1重量份的所述包含藥物活性成分的核粒，所施加的中間包衣層的量為0.05～1重量份；
其中從所述控制釋放藥物活性成分的微粒溶出的藥物活性成分，在2小時以內(nèi)pH 1.2
溶液的溶出比例為10％以下，以及pH 6.8溶液的溶出比例在1小時以內(nèi)為5％以下且在8小
時以內(nèi)為60％以上，且
其中所述微粒具有500μm或更小的平均粒徑。