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一類三環類似物、其制備方法和用途

  • 專利類型:發明專利
  • 有效期:不限
  • 發布日期:2021-06-19
  • 技術成熟度:通過中試
交易價格: ¥面議
  • 法律狀態核實
  • 簽署交易協議
  • 代辦官方過戶
  • 交易成功

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  • 技術(專利)類型 發明專利
  • 申請號/專利號 CN201510121662.9 
  • 技術(專利)名稱 一類三環類似物、其制備方法和用途 
  • 項目單位 中國科學院上海藥物研究所
  • 發明人 南發俊,李伯良,湛洋,張曉維,熊纓,胡西旵,張仰明 
  • 行業類別 醫藥制造-化學藥品制劑
  • 技術成熟度 通過中試
  • 交易價格 ¥面議
  • 聯系人 王艷艷
  • 發布時間 2021-06-19  
  • 01

    項目簡介

    本發明涉及一類通式I所示的一系列具有天然產物Pyripyropene A結構的類似物及其制備方法和用途,更具體而言,本發明涉及天然產物Pyripyropene A的類似物,其制備方法以及作為?;o酶A:膽固醇?;D移酶2(ACAT2)的抑制劑在治療心血管疾病比如動脈粥樣硬化等的應用。
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  • 02

    說明書

    1.一類通式(I)所示的Pyripyropene A的類似物, 其中:R1為甲基;R2和R3其中一個為氫,另一個選自羥基、乙酰氧基或對位氰基取代的苯基羰基氧基團;R4和R5中一個為氫、另一為R6為3位吡啶基;X為氧原子;Y為氫;W為羥基、氧代基團或對位鹵素取代的苯基羰基氧; 為單鍵;n=1。2.如權利要求1所述的Pyripyropene A的類似物,其特征在于:Y為氫,n=1,X為氧,R1為甲基,為單鍵,R3、R5為氫,W和Y構型保持一致,R2、R4、R1的構型按照如下通式(IV)中所示的絕對立體構型: 其中,在通式(IV)中,其他取代基的定義與權利要求1的通式(I)中的定義相同。3.如權利要求1所述的Pyripyropene A的類似物,其特征在于選自如下的化合物: 4.權利要求1-3中任一項所述Pyripyropene A的類似物的制備方法,其反應路線如下: 包括以下步驟:(1)化合物31與化合物267以及異丙基格氏試劑在THF中偶聯反應,再被氧化后形成化合物32;(2)化合物32經過溶劑解反應得到化合物33;(3)化合物33被LHMDS攫氫烯醇化,隨后和R6COCl發生C-?;P環得到化合物34;(4)化合物34在酸性條件下發生脫TBS保護基反應,再和(R12)2CO或R12COCl發生上酰基反應得到不同取代的化合物Ia;進一步的,(5)化合物Ia經過Luche還原得到化合物Ic;或(6)化合物Ia經過CBS選擇性還原得到特定構型的化合物Ie;或(7)化合物Ic與酰氯R13COCl反應制得化合物Id;其中,R2、R3、R4、R5、R6、n的定義同權利要求1;R12為甲基或對位氰基取代的苯基;R13為對位鹵素取代的苯基;R14和R15中一個為氫,另一個為叔丁基二甲基硅基氧基。5.如權利要求4所述的Pyripyropene A的類似物的制備方法,其特征在于:步驟(1)中所述偶聯反應所用溶劑為四氫呋喃;反應溫度為-30℃至室溫;步驟(2)中所述溶劑解反應所用溶劑選自甲苯和甲醇;反應溫度為80℃;步驟(3)中所述C-?;P環反應所用溶劑選自非質子性溶劑;反應溫度為0℃到室溫;步驟(4)中所述脫保護基TBS反應及上?;磻萌軇┻x自非質子性溶劑;反應溫度為室溫;步驟(5)中所述Luche還原反應所用溶劑選自醇類溶劑;反應溫度為-78℃;步驟(6)中所述CBS選擇性還原反應所用溶劑選自非質子性溶劑;反應溫度選自-78℃或-30℃。6.如權利要求5所述的Pyripyropene A的類似物的制備方法,其特征在于:步驟(3)中所述C-酰基化關環反應所用溶劑為四氫呋喃。7.如權利要求5所述的Pyripyropene A的類似物的制備方法,其特征在于:步驟(4)中所述脫保護基TBS反應及上酰基反應所用溶劑為二氯甲烷。8.如權利要求5所述的Pyripyropene A的類似物的制備方法,其特征在于:步驟(5)中所述Luche還原反應所用溶劑選自甲醇或乙醇。9.如權利要求5所述的Pyripyropene A的類似物的制備方法,其特征在于:步驟(6)中所述CBS選擇性還原反應所用溶劑為四氫呋喃。10.如權利要求1-3中任一項所述的Pyripyropene A的類似物在制備膽固醇?;D移酶2高選擇性抑制劑的藥物中的用途。11.如權利要求1-3中任一項所述的Pyripyropene A的類似物在制備治療動脈粥樣硬化癥的藥物中的用途。
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