本發(fā)明涉及一種高純度枸櫞酸托烷司瓊原料藥化合物，它通過酰化、堿水解、酰氯化、加氫還原、酯化、成鹽、精制等反應(yīng)制備而成，其中在堿水解反應(yīng)中采用碳酸氫鈉,反應(yīng)更加溫和，中間體純度更高；酰氯化反應(yīng)中將干燥的三吲哚甲酸加入到四氫呋喃的溶液中，再滴加氯化亞砜，解決了酰氯與空氣接觸后水解的難題，易減壓得到干燥物，且反應(yīng)時間縮短了16小時；加氫還原中用鈀炭作催化劑，增強了安全性；酯化反應(yīng)中，用無水乙醇替換了一類溶媒甲苯，減少了環(huán)境污染；在成鹽前加入活性炭提前脫色，避免了活性炭中的金屬離子對產(chǎn)品的影響而變色，更好的保證了產(chǎn)品質(zhì)量；改進了結(jié)晶工藝，獲得了更高純度的枸櫞酸托烷司瓊。作為成套技術(shù)更適宜于工業(yè)化應(yīng)用。

1.一種高純度枸櫞酸托烷司瓊化合物，其特征在于，枸櫞酸托烷司瓊化學(xué)名為：1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸櫞酸鹽；枸櫞酸托烷司瓊結(jié)構(gòu)式：分子式：C₂₃H₂₈N₂O₉；其中以質(zhì)量計，枸櫞酸托烷司瓊原料藥含量99.9%以上、雜質(zhì)含量小于0.1%；其中，殘留的有機溶劑三氯甲烷、甲苯均小于0.001%以HPGC無法檢出，二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、吡啶均小于0.005%，乙醇小于0.04%；水分小于0.05%。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度枸櫞酸托烷司瓊化合物，其特征是：所述高純度枸櫞酸托烷司瓊是由以下工藝制備：（1）、酰化反應(yīng)在反應(yīng)瓶中加入二氧六環(huán)和吡啶，冰水浴冷卻下攪拌，滴加三氯乙酰氯，加完攪拌反應(yīng)完全以后撤去冰浴，在30℃一次性加入吲哚，于室溫攪拌反應(yīng)1.5-2.5小時；將反應(yīng)液倒入冰水中，析出黃色顆粒狀固體，靜置后濾出固體，得出化合物，用水充分洗滌干燥后，用于下一步反應(yīng)；（2）、堿水解反應(yīng)將上述化合物放入反應(yīng)瓶，加水和碳酸氫鈉，于110℃攪拌反應(yīng)3.5-4.5小時，反應(yīng)液加活性炭脫色過濾，冷卻后用4mol/L鹽酸酸化至pH值為2，靜置后過濾，濾餅用水洗滌后抽干，濾餅用4mol/L氫氧化鈉水溶液溶解，再次加活性炭脫色過濾后，用4mol/L鹽酸酸化至pH值為2，,靜置后過濾出固體，濾餅用水充分洗滌后干燥,即得；（3）、酰氯化反應(yīng)??干燥的三吲哚甲酸加入到四氫呋喃的溶液中，滴加氯化亞砜至三吲哚甲酸全部溶解，于室溫攪拌反應(yīng)2小時，減壓干燥得深紅色粉狀化合物，直接溶解于無水四氫呋喃，進行下一步反應(yīng)；（4）、加氫還原托品酮溶于無水乙醇，加少量的鈀炭作催化劑在室溫、常壓下氫化，至氫氣不再吸收為止，靜置后過濾去除催化劑，回收溶劑后，水泵減壓蒸餾，在128～135℃/20mmHg條件下，收集餾分,冷卻固化得白色化合物；（5）、酯化反應(yīng)托品醇溶于無水四氫呋喃，在冰水冷卻攪拌下，滴加酰氯化反應(yīng)得到的無水四氫呋喃溶液，室溫攪拌0.5小時，減壓回收溶液后，油狀殘留物用適量鹽酸水溶液提取，加活性炭脫色，過濾，濾液用碳酸鉀堿化，析出油狀物，用二氯甲烷分三次提取，無水碳酸鉀干燥；過濾去除干燥劑，濾液回收溶劑，殘留物用乙醇重結(jié)晶一次，得類白色固體狀粗品化合物1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸；（6）、成鹽、精制將1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸溶于乙醇，加入活性炭脫色，過濾，濾液加入枸櫞酸的乙醇溶液，攪勻后，靜置至析出所需的固體，過濾出粗品1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸櫞酸鹽；粗品1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸櫞酸鹽加熱溶于蒸餾水，過濾后加入熱的枸櫞酸飽和水溶液，冷卻靜置，析出白色結(jié)晶；過濾，濾餅抽干后，再重復(fù)上述結(jié)晶步驟二次，得精制枸櫞酸托烷司瓊。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種高純度枸櫞酸托烷司瓊化合物，其特征是：所述高純度枸櫞酸托烷司瓊是由以下工藝制備：（1）、酰化反應(yīng)在三口燒瓶中加入二氧六環(huán)6.5～7.5份和吡啶0.9～1.7份，冰水浴冷卻下攪拌，在0.5小時內(nèi)滴加三氯乙酰氯1.5～2.5份，加完攪拌反應(yīng)0.5小時以后撤去冰浴，在30℃一次性加入吲哚0.7～1.4份，于室溫攪拌反應(yīng)2小時；將反應(yīng)液倒入冰水中，析出黃色顆粒狀固體，靜置后濾出固體，得出化合物，用水充分洗滌干燥后，用于下一步反應(yīng)；（2）、堿水解反應(yīng)將上述化合物放入燒瓶，加水12～16份和碳酸氫鈉1.5～3份，于110℃攪拌反應(yīng)4小時，反應(yīng)液加活性炭0.1～0.2份脫色過濾，冷卻后用4mol/L鹽酸酸化至pH值為2，靜置后過濾，濾餅用水洗滌后抽干，濾餅用4mol/L氫氧化鈉水溶液溶解，再次加活性炭脫色過濾后，用4mol/L鹽酸酸化至pH值為2,靜置后過濾出固體，濾餅用水充分洗滌后干燥,即得；（3）、酰氯化反應(yīng)??干燥的三吲哚甲酸0.85～1.5份加入到四氫呋喃14～18份的溶液中，滴加氯化亞砜2～3份于室溫攪拌反應(yīng)2小時，減壓抽干得深紅色粉狀化合物，未進一步純化，直接溶解于無水四氫呋喃0.1～0.2份，進行下一步反應(yīng)；（4）、加氫還原托品酮0.5～0.8份溶于無水乙醇2.2～3.2份，加少量新鮮的鈀炭0.3～0.5份作催化劑在室溫、常壓下氫化，至氫氣不再吸收為止，共需約6小時，靜置后過濾去除催化劑，回收溶劑后，水泵減壓蒸餾，在128～135℃/20mmHg條件下，收集餾分,,冷卻固化得白色化合物0.45～0.65份；（5）、酯化反應(yīng)托品醇0.45～0.65份溶于無水四氫呋喃1.8～2.4份，在冰水冷卻攪拌下，滴加酰氯化反應(yīng)得到的無水四氫呋喃溶液，室溫攪拌0.5小時，減壓回收溶液后，油狀殘留物用適量鹽酸水溶液提取，加活性炭脫色，過濾，濾液用碳酸鉀堿化，析出油狀物，用二氯甲烷3～4份分三次提取，無水碳酸鉀干燥；過濾去除干燥劑，濾液回收溶劑，殘留物用乙醇3.5～4.5份重結(jié)晶一次，得類白色固體狀粗品化合物托烷司瓊；（6）、成鹽、精制將托烷司瓊0.35～0.48份溶于乙醇2.5～3.5份，加活性炭0.1～0.15份回流過濾脫色后，將枸櫞酸0.25～0.37份溶于乙醇2.5～3.5份，再將托烷司瓊乙醇溶液和枸櫞酸乙醇溶液合并，攪勻后，靜置過夜，析出固體，過濾出粗品枸櫞酸托烷司瓊；粗品枸櫞酸托烷司瓊加熱溶于蒸餾水2.0～3.0份，過濾后加入熱的含有0.5～1.5份枸櫞酸的飽和水溶液，冷卻靜置，析出白色結(jié)晶；過濾，再重復(fù)上述結(jié)晶步驟二次，得精制枸櫞酸托烷司瓊0.3～0.5份。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種高純度枸櫞酸托烷司瓊化合物，其特征是：所述高純度枸櫞酸托烷司瓊是由以下工藝制備：（1）、酰化反應(yīng)在三口燒瓶中加入二氧六環(huán)6.7～7.2份份和吡啶1～1.6份，冰水浴冷卻下攪拌，在0.5小時內(nèi)滴加三氯乙酰氯1.8～2.1份，加完攪拌反應(yīng)0.5小時以后撤去冰浴，在30℃一次性加入吲哚0.9～1.1份，于室溫攪拌反應(yīng)2小時；將反應(yīng)液倒入冰水中，析出黃色顆粒狀固體，靜置后濾出固體，得出化合物，用水充分洗滌干燥后，用于下一步反應(yīng)；（2）、堿水解反應(yīng)將上述化合物放入燒瓶，加水13～15份和碳酸氫鈉1.8～2.2份，于110℃攪拌反應(yīng)4小時，反應(yīng)液加活性炭0.14～0.17份脫色過濾，冷卻后用4mol/L鹽酸酸化至pH值為2，靜置后過濾，濾餅用水洗滌后抽干，濾餅用4mol/L氫氧化鈉水溶液溶解，再次加活性炭脫色過濾后，用4mol/L鹽酸酸化至pH值為2,靜置后過濾出固體，濾餅用水充分洗滌后干燥,即得；（3）、酰氯化反應(yīng)????干燥的三吲哚甲酸0.9～1.3份加入到四氫呋喃15～17份的溶液中，滴加氯化亞砜2.4～2.8份于室溫攪拌反應(yīng)2小時，減壓抽干得深紅色粉狀化合物，未進一步純化，直接溶解于無水四氫呋喃0.13～0.16份，進行下一步反應(yīng)；（4）、加氫還原托品酮0.6～0.7份溶于無水乙醇2.5～3份，加少量的鈀炭0.35～0.45份作催化劑在室溫、常壓下氫化，至氫氣不再吸收為止，共需約6小時，靜置后過濾去除催化劑，回收溶劑后，水泵減壓蒸餾，在128～135℃/20mmHg條件下，收集餾分,,冷卻固化得白色化合物0.5～0.6份；（5）、酯化反應(yīng)托品醇0.5～0.6份溶于無水四氫呋喃2～2.3份，在冰水冷卻攪拌下，滴加酰氯化反應(yīng)得到的無水四氫呋喃溶液，室溫攪拌0.5小時，濾液減壓回收溶液后，油狀殘留物用適量鹽酸水溶液提取，加活性炭脫色，過濾，濾液用碳酸鉀堿化，析出油狀物，用二氯甲烷3.2～3.7份分三次提取，無水碳酸鉀干燥；過濾去除干燥劑，濾液回收溶劑，殘留物用乙醇3.9～4.4份重結(jié)晶一次，得類白色固體狀粗品化合物托烷司瓊；（6）、成鹽、精制將托烷司瓊0.38～0.46份溶于乙醇2.8～3.2份，加活性炭0.11～0.14份回流過濾脫色后，將枸櫞酸0.28～0.35份份溶于乙醇2.8～3.2份，再將托烷司瓊乙醇溶液和枸櫞酸乙醇溶液合并，攪勻后，靜置過夜，析出固體，過濾出粗品枸櫞酸托烷司瓊；粗品枸櫞酸托烷司瓊加熱溶于蒸餾水2.2～2.7份，過濾后加入熱的含有0.5～1.5份枸櫞酸的飽和水溶液，冷卻靜置，析出白色結(jié)晶；過濾，再重復(fù)上述結(jié)晶步驟二次，得精制枸櫞酸托烷司瓊0.35～0.5份。5.一種制備權(quán)利要求1所述的制備高純度枸櫞酸托烷司瓊化合物的方法，其特征在于，包含以下步驟：（1）、酰化反應(yīng)在反應(yīng)瓶中加入二氧六環(huán)和吡啶，冰水浴冷卻下攪拌，滴加三氯乙酰氯，加完攪拌反應(yīng)完全以后撤去冰浴，在30℃一次性加入吲哚，于室溫攪拌反應(yīng)1.5-2.5小時；將反應(yīng)液倒入冰水中，析出黃色顆粒狀固體，靜置后濾出固體，得出化合物，用水充分洗滌干燥后，用于下一步反應(yīng)；（2）、堿水解反應(yīng)將上述化合物放入反應(yīng)瓶，加水和碳酸氫鈉，于110℃攪拌反應(yīng)3.5-4.5小時，反應(yīng)液加活性炭脫色過濾，冷卻后用4mol/L鹽酸酸化至pH值為2，靜置后過濾，濾餅用水洗滌后抽干，濾餅用4mol/L氫氧化鈉水溶液溶解，再次加活性炭脫色過濾后，用4mol/L鹽酸酸化至pH值為2,靜置后過濾出固體，濾餅用水充分洗滌后干燥,即得；（3）、酰氯化反應(yīng)??干燥的三吲哚甲酸加入到四氫呋喃的溶液中，滴加氯化亞砜至三吲哚甲酸全部溶解，于室溫攪拌反應(yīng)2小時，減壓干燥得深紅色粉狀化合物，直接溶解于無水四氫呋喃，進行下一步反應(yīng)；（4）、加氫還原托品酮溶于無水乙醇，加少量的鈀炭作催化劑在室溫、常壓下氫化，至氫氣不再吸收為止，靜置后過濾去除催化劑，回收溶劑后，水泵減壓蒸餾，在128～135℃/20mmHg條件下，收集餾分，,冷卻固化得白色化合物；（5）、酯化反應(yīng)托品醇溶于無水四氫呋喃，在冰水冷卻攪拌下，滴加酰氯化反應(yīng)得到的無水四氫呋喃溶液，室溫攪拌0.5小時，減壓回收溶液后，油狀殘留物用適量鹽酸水溶液提取，加活性炭脫色，過濾，濾液用碳酸鉀堿化，析出油狀物，用二氯甲烷分三次提取，無水碳酸鉀干燥；過濾去除干燥劑，濾液回收溶劑，殘留物用乙醇重結(jié)晶一次，得類白色固體狀粗品化合物1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸；（6）、成鹽、精制將1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸溶于乙醇，加入活性炭脫色，過濾，濾液加入枸櫞酸的乙醇溶液，攪勻后，靜置至析出所需的固體，過濾出粗品1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸櫞酸鹽；粗品1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸櫞酸鹽加熱溶于蒸餾水，過濾后加入熱的含有0.5～1.5份枸櫞酸的飽和水溶液，冷卻靜置，析出白色結(jié)晶；過濾，再重復(fù)上述結(jié)晶步驟二次，得精制枸櫞酸托烷司瓊0.35～0.5份；枸櫞酸托烷司瓊原料藥其中以質(zhì)量計，枸櫞酸托烷司瓊原料藥含量99.9%以上、雜質(zhì)含量小于0.1%；其中，殘留的有機溶劑三氯甲烷、甲苯均小于0.001%以HPGC無法檢出，二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、吡啶均小于0.005%，乙醇小于0.04%；水分小于0.05%。