本發(fā)明涉及用于純化3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物的方法，所述方法包括下列步驟：(a)向任選被污染的3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物的溶液中加入芳族磺酸以形成沉淀物，(b)分離在步驟(a)中形成的沉淀物，和(c)從所述沉淀物中回收游離的3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及可以例如用作尿激酶抑制劑的3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物。本發(fā)明還涉及高純度的3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物用于制備3-脒基苯丙氨酸衍生物的用途。

1.用于純化3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物的方法，其包括下列步驟：(a)向任選被污染的3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物的溶液中加入芳族磺酸以形成沉淀物，(b)分離在步驟(a)中形成的沉淀物，和(c)從所述沉淀物中回收游離的3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物，其中所述3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物具有下式(I)：其中，R¹是下式的基團(tuán)其中R⁴是(i)任選由C₁-C₆-烷基、C₁-C₃-烷氧基、羥基、羧基、磺酰基、硝基、氰基、氧代基或/和鹵素取代的C₁-C₆-烷基，或者芳基，(ii)飽和或不飽和的支化或非支化的C₁-C₆-烷氧基，或(iii)任選由C₁-C₆-烷基、C₁-C₃-烷氧基、羥基、羧基、磺酰基、硝基、氰基、氧代基或/和鹵素取代的苯氧基或芐氧基羰基，R²是任選由C₁-C₆-烷基、C₁-C₃-烷氧基、羥基、羧基、磺酰基、硝基、氰基、氧代基或/和鹵素取代的苯基，R³是H或支化或非支化的C₁-C₄-烷基，n是0或1，Z是CR⁹，其中R⁹是H或支化或非支化的C₁-C₄-烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(I)中的R⁴是乙氧基羰基。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(I)中的R⁴是苯基、對(duì)鹵代苯基或萘基。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(I)中的R²是苯基、4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三異丙基苯基或4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)中的芳族磺酸是阿姆斯特朗酸。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物是N-α-(2，4，6-三異丙基-苯磺酰基)-3-羥基脒基-(D，L)-苯丙氨酸衍生物或其L-對(duì)映體。7.根據(jù)權(quán)利要求1-2和4中任一項(xiàng)的方法，其中所述3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物是N-[N-α-2，4，6-三異丙基苯磺酰基-3-羥基-脒基-(D，L)-苯丙氨酰]-4-乙氧基-羰基哌嗪或其L-對(duì)映體。8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(a)中使用3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物在丙酮中的溶液。9.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中通過過濾來進(jìn)行步驟(b)中沉淀物的分離。10.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中通過與NaHCO₃反應(yīng)來進(jìn)行步驟(c)中的回收。11.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中以大于90％的純度獲得所述3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物。12.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中以大于95％的純度獲得所述3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物。13.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中以大于99％的純度獲得所述3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物。14.用于制備3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物的方法，其包括下列步驟：(i)N-保護(hù)的3-氰基苯丙氨酸與哌嗪衍生物進(jìn)行反應(yīng)以形成N-(N-保護(hù)的-3-氰基苯丙氨酰)-哌嗪；(ii)與任選由C₁-C₆-烷基、C₁-C₃-烷氧基、羥基、羧基、磺酰基、硝基、氰基、氧代基或/和鹵素取代的苯磺酰鹵化物反應(yīng)；(iii)將氰基轉(zhuǎn)化為羥基脒基；(iv)通過根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法來純化所形成的3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物，其中所述3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物具有下式(I)：其中，R¹是下式的基團(tuán)其中R⁴是(i)任選由C₁-C₆-烷基、C₁-C₃-烷氧基、羥基、羧基、磺酰基、硝基、氰基、氧代基或/和鹵素取代的C₁-C₆-烷基，或者芳基，(ii)飽和或不飽和的支化或非支化的C₁-C₆-烷氧基，或(iii)任選由C₁-C₆-烷基、C₁-C₃-烷氧基、羥基、羧基、磺酰基、硝基、氰基、氧代基或/和鹵素取代的苯氧基或芐氧基羰基，R²是任選由C₁-C₆-烷基、C₁-C₃-烷氧基、羥基、羧基、磺酰基、硝基、氰基、氧代基或/和鹵素取代的苯基，R³是H或支化或非支化的C₁-C₄-烷基，n是0，Z是CR⁹，其中R⁹是H或支化或非支化的C₁-C₄-烷基。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中式(I)中的R⁴是乙氧基羰基。16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中式(I)中的R⁴是苯基、對(duì)鹵代苯基或萘基。17.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中式(I)中的R²是苯基、4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三異丙基苯基或4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基。18.根據(jù)權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(i)中使用用Boc進(jìn)行N-保護(hù)的3-氰基苯丙氨酸衍生物。19.根據(jù)權(quán)利要求14-15和17中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(i)中的所述哌嗪衍生物是乙氧基羰基哌嗪。20.根據(jù)權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(ii)中進(jìn)行與2，4，6-三異丙基苯磺酰氯的反應(yīng)。21.根據(jù)權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)的方法，其中，在步驟(iii)中，所述氰基在碳酸鈉或三乙胺存在下借助于鹽酸羥胺轉(zhuǎn)化為羥基脒基。22.根據(jù)權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)的方法，其中，以大于90％的純度產(chǎn)生所述3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物。23.根據(jù)權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)的方法，其中，以大于95％的純度產(chǎn)生所述3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物。24.根據(jù)權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)的方法，其中，以大于99％的純度產(chǎn)生所述3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物。25.用于制備3-脒基苯丙氨酸衍生物的方法，其包括下列步驟：(i)通過根據(jù)權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)的方法制備3-羥基脒基苯丙氨酸衍生物，和(ii)將羥基脒基轉(zhuǎn)化為脒基。26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中，在步驟(ii)中，羥基脒基通過與乙酸酐的反應(yīng)和隨后的催化氫化作用而轉(zhuǎn)化為脒基。