本發(fā)明涉及一類含生物可裂解二肽的糖原磷酸化酶抑制劑膽酸類衍生物，還涉及他們的制備方法以及含有它們的藥物組合。該類衍生物是糖原磷酸化酶的肝靶向前體藥物，生物可裂解二肽可在體內(nèi)酶的作用下裂解釋放糖原磷酸化酶抑制劑。該類化合物可用于預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥、高血脂癥、肥胖、高胰高血糖素癥、胰島素抵抗、禁食高血糖癥、高血壓及其并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥、代謝綜合征或腫瘤。

1.如下式所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：
X₁、X₂、X₃和X₄全為C或者X₁、X₂、X₃和X₄之一為N而其他的必須為C；
R₁和R₁’各自獨(dú)立代表H、鹵素、羥基、氰基、C₄烷基、C_1-4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三
氟甲基、乙烯基或乙炔基；
R₂代表CH₃-、(CH₃)₂CHCH₂-、CH₃CH₂(CH₃)CH-或H₂NCH₂CH₂CH₂CH₂-；
R₃代表(CH₃)₂CH-、C₆H₅CH₂-或p-HO-C₆H₄CH₂-；
R₄、R₅、R₆和R₇各自獨(dú)立代表H、羥基或R₈COO-；
R₈代表1～20個(gè)碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷基、烯烴基、炔烴基、芳基或雜芳
基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、CF₃、SH、OH、OCH₃、OC₂H₅、COOH、1～10個(gè)碳的直鏈或支鏈
烷基、烯烴基、炔烴基、芳基或雜芳基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：
X₁、X₂、X₃和X₄全為C或者X₁、X₂、X₃和X₄之一為N而其他的必須為C；
R₁和R₁’各自獨(dú)立為H、鹵素、羥基或氰基；
R₂代表CH₃-或H₂NCH₂CH₂CH₂CH₂-；
R₃代表(CH₃)₂CH-或C₆H₅CH₂-；
R₄、R₅、R₆和R₇各自獨(dú)立為H或羥基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，化合物是下列任一化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽：

4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，包括如
下步驟：
a)將制備好的含裸露羥基的糖原磷酸化酶抑制劑，與氨基端用叔丁氧羰基或芴甲氧羰
基保護(hù)的二肽溶解在有機(jī)溶劑中，加入偶聯(lián)試劑進(jìn)行成酯反應(yīng)，反應(yīng)1-72小時(shí)，溫度為0℃
至45℃；偶聯(lián)試劑采用1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、N，N′-二環(huán)己基碳二亞
胺、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四
甲基脲六氟磷酸酯或1-丙基磷酸三環(huán)酸酐；
b)將步驟a)的產(chǎn)物溶解在有機(jī)溶劑中，加入脫保護(hù)試劑脫去氨基端的保護(hù)，溫度為0℃
至回流；其中，氨基端用叔丁氧羰基保護(hù)的a)產(chǎn)物用三氟乙酸脫去保護(hù)，氨基端用芴甲氧羰
基保護(hù)的a)產(chǎn)物用哌啶脫去保護(hù)；所采用的溶劑是乙腈、甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二
氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑；
c)將羧基端游離的膽酸或其衍生物，與步驟b)的產(chǎn)物溶解在有機(jī)溶劑中，加入偶聯(lián)試
劑與有機(jī)胺或無(wú)機(jī)堿，反應(yīng)1-72小時(shí)，溫度為0℃至45℃；溶劑是乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-
二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚或上述溶劑
的混合溶劑；偶聯(lián)試劑采用1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、N，N′-二環(huán)己基碳
二亞胺、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，
N′-四甲基脲六氟磷酸酯或1-丙基磷酸三環(huán)酸酐；所采用的無(wú)機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳
酸鉀或碳酸氫鉀，所采用的有機(jī)胺為N，N-二異丙基乙胺或三乙胺。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，步驟a)中加入催化劑4-二甲氨基吡啶。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，步驟b)中所采用的溶劑是乙腈或二氯甲烷。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，步驟c)中的溶劑是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或N，N-
二甲基甲酰胺。
8.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物或
其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
9.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治
療高血壓或其并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥、代謝綜合征或腫瘤的藥物中的用途。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于：所述代謝綜合征是糖尿病或其并發(fā)癥、高血
脂癥、肥胖、高胰高血糖素癥、胰島素抵抗或禁食高血糖癥。
11.如權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于：所述糖尿病是2型糖尿病，其并發(fā)癥包括：
糖尿病腎病、糖尿病足、糖尿病神經(jīng)病變或糖尿病并發(fā)的心腦血管疾病。