本發(fā)明涉及一種制備瑞格列奈中間體式(I)的方法，瑞格列奈為治療糖尿病的藥物。本制備方法收率高且安全性更好，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.?一種制備式(I)所示瑞格列奈中間體的方法，

包括如下步驟：
(1)鄰氯苯甲醛和式(II)所示格氏試劑在金屬鹽存在下反應，生成
式(III)化合物，

(2)式(III)化合物在氧化劑存在下反應，生成式(IV)化合物，

(3)式(IV)化合物在密閉、高溫條件下與哌啶縮合反應，生成式(V)
化合物，

(4)式(V)化合物與4-甲氧基芐胺在酸催化劑存在下，縮合反應生
成式(VI)化合物，在還原劑存在下經(jīng)還原反應生成式(VII)
化合物，

(5)式(VII)化合物用酸拆分劑拆分，得到式(I)化合物，
其中，
X為鹵素原子；
金屬鹽選自氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅；
氧化劑選自高錳酸鉀或三氧化鉻；
還原劑選自硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀或四氫鋰鋁。
2.?根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于X為氯原子或溴原子。
3.?根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于X為溴原子。
4.?根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于在制備式(III)化合
物時，金屬鹽為溴化亞銅。
5.?根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于在制備式(IV)化合
物時，氧化劑為三氧化鉻。
6.?根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于在制備式(V)化合
物時，反應溫度控制在100℃～180℃。
7.?根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述反應溫度為150
℃～180℃。
8.?根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于在制備式(VII)化
合物時，所用的酸催化劑為對甲苯磺酸；還原劑為硼氫化鈉。
9.?根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于在制備式(I)化合物時，
所用的酸拆分劑選自L-酒石酸或L-扁桃酸。
10.?根據(jù)權利要求9所述的制備方法，其特征在于所述酸拆分劑為L-
扁桃酸。