1.一種頭孢替唑鈉的制備方法,其特征在于,包括以下步驟:
步驟1.頭孢替唑三位中間體TZT(Ⅱ)合成
向反應釜內加碳酸二甲酯480g,三氟化硼碳酸二甲酯絡合物
500g,攪拌條件下加入去甲噻二唑80g,7-ACA170g,于40℃±5℃反
應60分鐘,測7-ACA殘留小于1.0%,將1000ml水加入到縮合液中,
攪拌60分鐘,滴加Na2CO3溶液至pH=3.5,抽濾,洗滌干燥得Ⅱ,純
度大于98.9%,收率106%;
步驟2.酸酐制備(Ⅰ)
向反應釜中加入二氯甲烷500ml,加入四氮唑乙酸78.5g,用液
氮冷卻到-10℃,攪拌狀態下在10分鐘內滴加三乙胺120ml,攪拌至四
氮唑乙酸全部溶解,降溫到-35±5℃,加入吡啶5.4ml和特戊酰氯
71.5ml,在-20±2℃溫度下反應50分鐘,然后降溫至-30℃備用;
步驟3.頭孢替唑酸(Ⅲ)合成
向反應釜中加入二氯甲烷240g,TZT(Ⅱ)21g,降溫到-20±2
℃,加入三乙胺109g,反應80分鐘,將反應液移入酸酐(Ⅰ)反應釜中,
在-22±5℃反應40分鐘,加入去離子水200ml,萃取分層,水相使用
碳酸鈉調節pH到5.5-7.0,碳脫,過濾,將過濾液加入到三氧化二鋁脫
色柱脫色,將脫色液加入乙酸乙酯與藥用乙醇混合液50g的結晶反應
釜中,用鹽酸滴酸至出現結晶后,停止滴酸,攪拌養晶,然后緩慢滴加至
pH=2.0±0.5,養晶1小時,離心,除去所有母液,用去離子水和乙酸乙酯
與藥用乙醇混合液30g洗滌,干燥,其中乙酸乙酯和乙醇的混合溶媒
重量比0.5-1.5;
步驟4.頭孢替唑鈉(Ⅳ)合成
向反應釜內加入水60g,在25±2℃條件下加入頭孢替唑酸15g,
并滴加氫氧化鈉溶液,控制滴堿pH值在5.9±0.5之間,加入活性炭
脫色,過濾,洗滌,碳脫液移入反應釜中,滴加用無水乙醇和甲醇混
合液450ml,控制在2.5-3小時,溫度保持在0-5℃,過濾,洗滌、干
燥。
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