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一種新的SGLT2抑制劑藥物的制備方法

  • 專利類型:發明專利
  • 有效期:不限
  • 發布日期:2022-02-04
  • 技術成熟度:通過小試
交易價格: ¥面議
  • 法律狀態核實
  • 簽署交易協議
  • 代辦官方過戶
  • 交易成功

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  • 技術(專利)類型 發明專利
  • 申請號/專利號 CN201510333915.9 
  • 技術(專利)名稱 一種新的SGLT2抑制劑藥物的制備方法 
  • 項目單位 南通常佑藥業科技有限公司
  • 發明人 李澤標,胡海洋,丁海明,顧文超,毛青,嚴軍 
  • 行業類別 醫藥制造-原料藥
  • 技術成熟度 通過小試
  • 交易價格 ¥面議
  • 聯系人 王濱鵬
  • 發布時間 2022-02-04  
  • 01

    項目簡介

    本發明公開了 一種新的SGLT2抑制劑藥物的制備方法,其包括步驟如下:以D?葡萄糖酸內酯為起始原料,在堿作用下與?;噭┻M行反應得到羥基保護的葡萄糖酸內酯中間體;5?溴?2?甲基苯甲酸經酰化試劑制備成酰氯化合物再與2?(4?氟苯基)噻吩與在路易斯酸作用下進行付克?;磻?;2?(5?溴?2?甲基苯甲?;??5?(4?氟苯基)噻吩與葡萄糖酸內酯中間體在超強堿作用下進行親電取代反應,再經醚化反應得到甲醚化物;甲醚化物在還原劑作用下將羰基還原為亞甲基,脫去甲氧基形成S構型芳香葡萄糖酸內酯中間體;芳香葡萄糖酸內酯中間體在堿作用下水解得到坎格列凈產品。本發明的合成工藝路線簡短、中間體質量易于控制、反應收率高、生產成本低、適于工業化生產。
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  • 02

    說明書

    1.一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在于:包括步驟如下:
    a.葡萄酸內酯中間體的制備:

    以D-葡萄糖酸內酯為起始原料,在堿作用下與?;噭┻M行反應得到羥基保護的葡萄
    糖酸內酯中間體;
    b.2-(5-溴-2-甲基苯甲?;?-5-(4-氟苯基)噻吩的制備:

    5-溴-2-甲基苯甲酸經?;噭┲苽涑甚B然衔镌倥c2-(4-氟苯基)噻吩與在路易斯
    酸作用下進行付克?;磻玫?-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩;
    c.甲醚化物的制備:

    2-(5-溴-2-甲基苯甲?;?-5-(4-氟苯基)噻吩與葡萄糖酸內酯中間體在超強堿作用
    下進行親電取代反應,再經醚化反應得到甲醚化物;
    d.芳香葡萄糖酸內酯中間體的制備:

    甲醚化物在還原劑作用下將羰基還原為亞甲基,脫去甲氧基形成S構型芳香葡萄糖酸
    內酯中間體;
    e.坎格列凈的制備:

    芳香葡萄糖酸內酯中間體在堿作用下水解得到坎格列凈產品。
    2.根據權利要求1所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在
    于:所述a步驟中,所用酰化試劑為乙酰氯或甲烷磺酰氯,所用堿為哌啶、三乙胺、DMAP或
    DIPEA,所用溶劑為甲苯、二氯甲烷、乙醚或異丙醚或其中任意兩種或多種的混合物。
    3.根據權利要求1或2所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征
    在于:所述a步驟中,所用?;噭┡c反應底物的摩爾比為1.5:1—3.5:1。
    4.根據權利要求1所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在
    于:所述b步驟中,所用酰化試劑為氯化亞砜、草酰氯,所用路易斯酸為三氯化鋁或氯化鋅,
    所用溶劑為二氯甲烷、甲苯、DMF或乙醚或其中任意兩種或多種的混合物。
    5.根據權利要求1或4所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征
    在于:所述b步驟中,所述5-溴-2-甲基苯甲酸與2-(4-氟苯基)噻吩的摩爾比為1:1.0-1:
    2.5。
    6.根據權利要求1所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在
    于:所述c步驟中,所用超強堿為正丁基鋰、叔丁基鋰、六甲基二硅烷胺基鉀或六甲基二硅烷
    胺基鈉,所用溶劑為四氫呋喃、甲苯、DMF、乙醚或甲醇或其中任意兩種或多種的混合物。
    7.根據權利要求1或6所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征
    在于:所述c步驟中,反應底物與超強堿的摩爾比為:1:1.05-1:3.05。
    8.根據權利要求1所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在
    于:所述d步驟中,還原羰基的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鉀,脫甲氧基還原劑為
    三乙基硅烷和三氟化硼乙醚或三乙基硅烷和三氟化硼甲醚,所用溶劑為二氯甲烷、甲苯、四
    氫呋喃、乙醚、DMF、甲醇或甲基叔丁基醚或其中任意兩種或多種的混合物。
    9.根據權利要求1或8所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征
    在于:所述d步驟中,底物與還原劑的摩爾比為:1:2.5-1:5.5。
    10.根據權利要求1所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在
    于:所述e步驟中,所用堿為氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉,所用溶劑為四氫呋喃、甲醇、異
    丙醇或水或其中任意兩種或多種的混合物,反應底物和堿的摩爾比為:1:0.5-1:3.5。
    展開

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