1.一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在于:包括步驟如下:
a.葡萄酸內酯中間體的制備:
以D-葡萄糖酸內酯為起始原料,在堿作用下與?;噭┻M行反應得到羥基保護的葡萄
糖酸內酯中間體;
b.2-(5-溴-2-甲基苯甲?;?-5-(4-氟苯基)噻吩的制備:
5-溴-2-甲基苯甲酸經?;噭┲苽涑甚B然衔镌倥c2-(4-氟苯基)噻吩與在路易斯
酸作用下進行付克?;磻玫?-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩;
c.甲醚化物的制備:
2-(5-溴-2-甲基苯甲?;?-5-(4-氟苯基)噻吩與葡萄糖酸內酯中間體在超強堿作用
下進行親電取代反應,再經醚化反應得到甲醚化物;
d.芳香葡萄糖酸內酯中間體的制備:
甲醚化物在還原劑作用下將羰基還原為亞甲基,脫去甲氧基形成S構型芳香葡萄糖酸
內酯中間體;
e.坎格列凈的制備:
芳香葡萄糖酸內酯中間體在堿作用下水解得到坎格列凈產品。
2.根據權利要求1所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在
于:所述a步驟中,所用酰化試劑為乙酰氯或甲烷磺酰氯,所用堿為哌啶、三乙胺、DMAP或
DIPEA,所用溶劑為甲苯、二氯甲烷、乙醚或異丙醚或其中任意兩種或多種的混合物。
3.根據權利要求1或2所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征
在于:所述a步驟中,所用?;噭┡c反應底物的摩爾比為1.5:1—3.5:1。
4.根據權利要求1所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在
于:所述b步驟中,所用酰化試劑為氯化亞砜、草酰氯,所用路易斯酸為三氯化鋁或氯化鋅,
所用溶劑為二氯甲烷、甲苯、DMF或乙醚或其中任意兩種或多種的混合物。
5.根據權利要求1或4所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征
在于:所述b步驟中,所述5-溴-2-甲基苯甲酸與2-(4-氟苯基)噻吩的摩爾比為1:1.0-1:
2.5。
6.根據權利要求1所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在
于:所述c步驟中,所用超強堿為正丁基鋰、叔丁基鋰、六甲基二硅烷胺基鉀或六甲基二硅烷
胺基鈉,所用溶劑為四氫呋喃、甲苯、DMF、乙醚或甲醇或其中任意兩種或多種的混合物。
7.根據權利要求1或6所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征
在于:所述c步驟中,反應底物與超強堿的摩爾比為:1:1.05-1:3.05。
8.根據權利要求1所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在
于:所述d步驟中,還原羰基的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鉀,脫甲氧基還原劑為
三乙基硅烷和三氟化硼乙醚或三乙基硅烷和三氟化硼甲醚,所用溶劑為二氯甲烷、甲苯、四
氫呋喃、乙醚、DMF、甲醇或甲基叔丁基醚或其中任意兩種或多種的混合物。
9.根據權利要求1或8所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征
在于:所述d步驟中,底物與還原劑的摩爾比為:1:2.5-1:5.5。
10.根據權利要求1所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在
于:所述e步驟中,所用堿為氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉,所用溶劑為四氫呋喃、甲醇、異
丙醇或水或其中任意兩種或多種的混合物,反應底物和堿的摩爾比為:1:0.5-1:3.5。