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一種制備泰拉霉素的方法

  • 專利類型:發明專利
  • 有效期:不限
  • 發布日期:2021-10-16
  • 技術成熟度:通過中試
交易價格: ¥面議
  • 法律狀態核實
  • 簽署交易協議
  • 代辦官方過戶
  • 交易成功

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  • 技術(專利)類型 發明專利
  • 申請號/專利號 CN201110206323.2 
  • 技術(專利)名稱 一種制備泰拉霉素的方法 
  • 項目單位 山東魯抗舍里樂藥業有限公司
  • 發明人 郭強,周妮妮,董坤,彭欣,顏丙春,桑艷麗 
  • 行業類別 醫藥制造-化學藥品制劑
  • 技術成熟度 通過中試
  • 交易價格 ¥面議
  • 聯系人 蔣久娟
  • 發布時間 2021-10-16  
  • 01

    項目簡介

    本發明公開了一種制備泰拉霉素的新方法,涉及一種大環內酯類半合成抗生素。該方法用乙酰基同時保護去甲阿奇霉素中2′-位羥基和6a位氨基,再對其4′′-位羥基進行氧化、環氧化,然后在堿性醇溶液條件下脫除保護基并用正丙胺對4′′-位環氧進行親核加成,制得目標化合物泰拉霉素。與現有技術相比,本發明的制備泰拉霉素的方法具有方法簡單,條件溫和,收率較高等優點,有利于工業化生產。
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  • 02

    說明書

    1.一種制備結構如式????????????????????????????????????????????????的泰拉霉素的方法,??? 其特征在于,該方法包括以下步驟:a、用乙酰基保護如式所示的去甲阿奇霉素中的2′-OH和6a-氨基,制得如式所示的中間體一;b、以Swern氧化劑與步驟a所得中間體一反應,對其4′′-位羥基進行氧化,得如式所示的中間體二;c、用Corey-chaykovsky試劑對步驟b所得中間體二的4′′-位羰基進行環氧化,得到如式所示的中間體三; d、在堿性醇溶液中脫除步驟c所得中間體三的保護基,并用正丙胺對4′′-位環氧進行親核加成,得到如式所示的目標化合物泰拉霉素。2.根據權利要求1所述的制備泰拉霉素的方法,其特征在于,該方法包括以下步驟:a、將去甲阿奇霉素原料溶解于反應溶劑中,并依次加入適量縛酸劑、乙酰基保護劑,在10~45℃下反應,反應結束后,分離、純化,得如式所示的中間體一,所述反應溶劑為二氯甲烷或氯仿;所述縛酸劑為二乙胺、三乙胺、二異丙基乙基胺或N-甲基氨基吡啶;所述乙酰基保護劑為乙酸酐或乙酰氯,去甲阿奇霉素與保護劑的物質的量比為1.0:2.0~3.0;b、將步驟a所得中間體一溶解于反應溶劑中,在-10~-45℃下進行Swern氧化反應,再加入適量縛酸劑,反應結束后,室溫下分離、純化,得如式所示的中間體二,所述反應溶劑為二氯甲烷或氯仿;所述Swern氧化反應的氧化體系為二甲亞砜-五氧化二磷、二甲亞砜-三氟乙酸酐或二甲亞砜-草酰氯,其中中間體一與氧化體系的物質的量比為1.0:1.0~1.5;所述縛酸劑為二乙胺、三乙胺或二異丙基乙基胺;c、步驟b所得中間體二在-10~-78℃,堿性環境下,用Corey-chaykovsky試劑進行環氧化反應,分離、純化得如式所示的中間體三,環氧化反應的反應溶劑為四氫呋喃;所述Corey-chaykovsky試劑為硫葉立德或硫氧葉立德,中間體二與Corey-chaykovsky試劑物質的量比為1.0:2.0~3.5;環氧化過程中所用堿為叔丁醇鉀、六甲基二硅基氨基鉀或氫化鈉;d、利用堿性醇溶液脫除步驟c所得中間體三的保護基,并用正丙胺對4′′-位環氧進行親核加成,分離、純化即得如式所示的目標化合物泰拉霉素,脫除保護基反應的反應中,堿性醇溶液中的堿性物質為K2CO3-MeOH、Cs2CO3-MeOH、Na2CO3-MeOH或K2CO3-EtOH,所使用溶劑為甲醇、丙醇、異丙醇或正丁醇,反應溫度為10~75℃;中間體三與正丙胺的反應中,中間體三與正丙胺物質的量比為1.0:3.0~5.0,反應溫度為45~85℃。3.根據權利要求2所述的制備泰拉霉素的方法,其特征在于,步驟a中:反應溶劑為二氯甲烷,縛酸劑為三乙胺,保護劑為乙酸酐,去甲阿奇霉素與保護劑物質的量比為1.0:2.5,反應溫度為20~30℃。4.根據權利要求2所述的制備泰拉霉素的方法,其特征在于,步驟b中:反應溶劑為二氯甲烷,Swern氧化反應的氧化體系為二甲亞砜-三氟乙酸酐,縛酸劑為三乙胺,中間體一與氧化體系的物質的量比為1.0:1.5,反應溫度為-25~-15℃。5.根據權利要求2所述的制備泰拉霉素的方法,其特征在于,步驟c中:Corey-chaykovsky試劑為硫葉立德,環氧化過程中所用堿為六甲基二硅基氨基鉀,中間體二與Corey-chaykovsky試劑物質的量比為1.0:3.5,反應溫度為-35~-15℃。6.根據權利要求2所述的制備泰拉霉素的方法,其特征在于,步驟d中:脫除保護基反應的反應中,堿性醇溶液中的堿性物質為K2CO3-MeOH,所使用溶劑為甲醇,反應溫度為25~35℃,中間體三與正丙胺的反應中,中間體三與正丙胺物質的量比為1.0:4.0,反應溫度為55~60℃。
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專利技術附圖

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