本發明涉及新的三官能葉酸?綴合物，包含葉酸部分、白蛋白結合劑和基于放射性核素的治療或診斷部分，以及其藥物組合物、其制備方法及其在診斷和治療醫學應用比如診斷核成像和放射性核素治療中的用途。

1.具有式II的化合物，

其中
X₁至X₅為N，
R₁、R₂彼此獨立地為-OR₅、或-NHR₅，其中R₅代表H、或C(1-6)烷基，
R₃、R₄彼此獨立地為H、C(1-6)烷基、-OR'、-COR'或鹵素取代的-COR′，其中R′代表H或C
(1-4)烷基，
L₁為共價鍵或直鏈或支鏈的C(1-6)烷基，
L₂為共價鍵或連接基，選自直鏈或支鏈的C(1-6)烷基，
L₃為共價鍵或連接基，選自直鏈或支鏈的C(1-8)烷基，其為未取代的或被至少一個CN、
Hal、OR′、NHR′、CO₂R′或NO₂所取代，并且其中一個或多個不相鄰的CH₂基團可以獨立地被選
自下述的基團替代：-O-、-CO-、-CO-O-、-NR'-、-NR'-CO-、和五元氮雜雜環，其中R′代表H或C
(1-8)烷基，
L₄為共價鍵或直鏈或支鏈的C(1-8)烷基，其為未取代的或被至少一個CN、Hal、OR′、
NHR′、CO₂R′或NO₂所取代，其中R′代表H或C(1-8)烷基，
Y₁、Y₃彼此獨立地為O、N或S，
A₁、A₂、A₃彼此獨立地為H、封端基團或白蛋白結合劑，
M為基于放射性核素的治療或診斷部分，
m₁、m₂彼此獨立地為0、1、2或3，
k為0，
r為1，
條件是，A₁、A₂和A₃中的一個是白蛋白結合劑,
所述白蛋白結合劑是具有12-40個碳原子和遠端酸性基團的直鏈或支鏈的親脂性基
團，選自式III的化合物

其中
Y₂、Y₂′彼此獨立地為N、O或S，
S₁、S₂彼此獨立地為單鍵或選自直鏈或支鏈的C(1-12)烷基的間隔基，所述C(1-12)烷基
為未取代的或被至少一個CN、Hal、OR'、NHR'、CO₂R'、SH、SO₃H或NO₂取代，并且其中一個或多
個不相鄰的CH₂基團可以獨立地被下述基團替代：-O-、-CO-、-CO-O-、-NR'-、-NR'-CO-、-CO-
NR'-、-CH＝CH-，其中R′代表H或C(1-8)烷基，
D₁為選自下述的基團：H、鹵素、C(1-12)烷基、C(2-12)鏈烯基、C(2-12)炔基、-OR₅、-
COR₅、-COOR₅、-NHR₅、-CONHR₅，其中R₅代表H、C(1-12)烷基、C(2-12)鏈烯基或C(2-12)炔基，
D₂為-COOH，
并且虛線代表與L₁、L₂或L₄的鍵。
2.根據權利要求1的化合物，具有式IVa、IVb和IVc

其中
A₁為H或封端基團，
A₂為H或封端基團，
A₃為H或封端基團，
m₁為2和m₂為0，或者其中m₁為0和m₂為2。
3.根據權利要求2的化合物，其中S₁和S₂彼此獨立地為單鍵或選自直鏈或支鏈的C(1-8)
烷基的間隔基，其中一個或多個不相鄰的CH₂基團可以獨立地被下述基團代替：-O-、-CO-、-
COO-、-NR'-、-NR'-CO-、-CO-NR'-、-CH＝CH-，其中R′代表H或C(1-8)烷基。
4.根據權利要求1-3任一項的化合物，其中M為基于放射性核素的治療或診斷部分M₁或
M₂，其中M₁為螯合金屬放射性核素，M₂為任選地與輔基結合的γ-或正電子-發射非金屬放射
性核素。
5.根據權利要求1-3任一項的化合物，條件是，當A₂為白蛋白結合劑時，M為螯合金屬放
射性核素M₁。
6.根據權利要求1-3任一項的化合物，其中成像部分M為包括金屬放射性核素和金屬螯
合劑的螯合金屬放射性核素M₁。
7.根據權利要求6的化合物，其中所述金屬放射性核素選自⁹⁹Tc、⁵¹Cr、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁴⁷Sc、
⁵¹Cr、¹⁶⁷Tm、¹⁴¹Ce、¹¹¹In、¹⁶⁸Yb、¹⁷⁵Yb、¹⁴⁰La、⁹⁰Y、⁸⁸Y、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁶⁵Dy、¹⁶⁶Dy、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、
⁹⁷Ru、¹⁰³Ru、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、²⁰³Pb、²¹¹Bi、²¹²Bi、²¹³Bi、²¹⁴Bi、¹⁰⁵Rh、¹⁰⁹Pd、¹¹⁷mSn、¹⁴⁹Pm、¹⁶¹Tb、¹⁷⁷Lu、
¹⁹⁸Au和¹⁹⁹Au。
8.根據權利要求7的化合物，其中所述金屬螯合劑選自二齒、三齒、或四齒、直鏈、三足
(tripodal)或大環配體。
9.根據權利要求8的化合物，其中所述金屬螯合劑選自直鏈或大環聚氨基羧酸酯螯合
劑，選自DTPA、DOTA、DO3A、HP-DO3A、EDTA、TETA、EHPG、HBED、NOTA、DOTMA、TETMA、PDTA、TTHA、
LICAM、MECAM。
10.根據權利要求9的化合物，其中所述金屬螯合劑為大環聚氨基羧酸酯。
11.根據權利要求1-3任一項的化合物，其中所述成像部分M為γ-或正電子-發射非金
屬放射性核素M₂，選自¹¹C、¹³N、¹⁵0、¹⁷F、¹⁸F、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I，任選地與輔基結合。
12.根據權利要求1-3任一項的化合物，其中Y₂為O和/或Y₂′為N。
13.根據權利要求1-3任一項的化合物，其中Y₁為O或N，和/或Y₃為N。
14.根據權利要求1-3任一項的化合物，其中L₃為直鏈或支鏈的C(1-8)烷基，其為未取代
的或被至少一個Hal、OR′、NHR′或CO₂R′取代，并且其中一個或多個不相鄰的CH₂基團可以獨
立地被選自下述的基團替代：-O-、-CO-、-CO-O-、-NR′-、-NR′-CO-，和選自三唑基或四唑基
的五-元氮雜雜環，其中R′代表H或C(1-8)烷基。
15.根據權利要求1-3任一項的化合物，其中L₃為基團L_3'，其為直鏈或支鏈的C(1-8)烷
基，其為未取代的或被至少一個Hal、OR′、NHR′或CO₂R′取代，并且其中一個或多個不相鄰的
CH₂基團可以獨立地被選自下述的基團替代：-O-、-CO-、-CO-O-、-NR′-、-NR′-CO-，或L₃為式
(a)、(b)或(c)的基團，

其中
R″為H或直鏈或支鏈的C(1-8)烷基，其為未取代的或被至少一個CN、Hal或NO₂取代，
p、q彼此獨立地為0、1、2、3、4、5或6。
16.根據權利要求1的化合物，具有式VI a-e

其中
Y₁、Y₂、Y₂′彼此獨立地為N、O或S，
R₅為H、C(1-12)烷基、C(2-12)鏈烯基、或C(2-12)炔基，
A₁為H或封端基團，
A₂為H或封端基團，
M₁為與放射成像金屬離子復合的直鏈或大環聚氨基羧酸酯，
L_3'為直鏈或支鏈的C(1-8)烷基，其為未取代的或被至少一個Hal、OR'、NHR'或CO₂R'所
取代，并且其中一個或多個不相鄰的CH₂基團可以獨立地被選自下述的基團替代：-O-、-
CO-、-CO-O-、-NR′-、-NR′-CO-，其中R′代表H或C(1-8)烷基，
p、q彼此獨立地為0、1、2、3、4、5或6。
17.根據權利要求16的化合物，其中M₁為與放射成像金屬離子復合的直鏈或大環聚氨基
羧酸酯，所述直鏈或大環聚氨基羧酸酯選自DTPA、DOTA、DO3A、HP-DO3A、EDTA、TETA、NOTA、
DOTMA。
18.根據權利要求1的化合物，具有式VII a-e


其中
A₂為H或封端基團，
A₃為H或封端基團，
M為成像部分M₁或M₂，其中M₁為螯合金屬放射性核素，選自與金屬放射性核素離子復合
的直鏈或大環聚氨基羧酸酯，并且其中M₂為γ-或正電子-發射非金屬放射性核素，
L_3'為直鏈或支鏈的C(1-8)烷基，其為未取代的或被至少一個Hal、OR'、NHR'或CO₂R'所
取代，并且其中一個或多個不相鄰的CH₂基團可以獨立地被選自下述的基團替代：-O-、-
CO-、-CO-O-、-NR′-、-NR′-CO-，其中R′代表H或C(1-8)烷基，
p、q彼此獨立地為0、1、2、3、4、5或6。
19.根據權利要求18的化合物，其中M₁選自與金屬放射性核素離子復合的DTPA、DOTA、
DO3A、HP-DO3A、EDTA、TETA、NOTA、DOTMA。
20.根據權利要求18的化合物，其中M₂選自¹¹C、¹³N、¹⁵0、¹⁷F、¹⁸F、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I
、¹³¹I，任選地與輔基結合。
21.根據權利要求1的化合物，具有式VIII a-e


其中
Y₁、Y₂、Y₂′彼此獨立地為N、O或S，
A₁為H或封端基團，
A₃為H或封端基團，
M為成像部分M₁或M₂，其中M₁為螯合金屬放射性核素，選自與放射成像金屬離子復合的
直鏈或大環聚氨基羧酸酯，并且其中M₂為γ-或正電子-發射非金屬放射性核素，
L_3'為直鏈或支鏈的C(1-8)烷基，其為未取代的或被至少一個Hal、OR'、NHR'或CO₂R'所
取代，并且其中一個或多個不相鄰的CH₂基團可以獨立地被選自下述的基團替代：-O-,-
CO-,-CO-O-,-NR′-,-NR′-CO-，其中R′代表H或C(1-8)烷基，
p、q彼此獨立地為0、1、2、3、4、5或6。
22.根據權利要求21的化合物，其中M₁選自與放射成像金屬離子復合的DTPA、DOTA、
DO3A、HP-DO3A、EDTA、TETA、NOTA、DOTMA。
23.根據權利要求21的化合物，其中M₂選自¹¹C、¹³N、¹⁵0、¹⁷F、¹⁸F、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I
、¹³¹I，任選地與輔基結合。
24.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R₃為H、C(1-6)烷基或-CO-C(1-4)烷基。
25.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R₄為H、-O-C(1-4)烷基或-CO-C(1-4)烷
基。
26.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R₁和R₂彼此獨立地為-OR₅，其中R₅為H、C
(1-6)烷基。
27.藥物組合物，包含至少一種根據權利要求1-26任一項的化合物。
28.根據權利要求1至26中任一項的化合物在制備用于體外或體內對表達葉酸-受體的
細胞或細胞群進行診斷成像的試劑中的用途。
29.根據權利要求1至26中任一項的化合物在制備用于方便有效地施用至需要的受試
者用于診斷成像的試劑中的用途。
30.根據權利要求1至26中任一項的化合物在制備用于表達葉酸-受體的細胞或細胞群
的診斷成像以及獲得所述細胞或細胞群的診斷圖像的試劑中的用途。
31.根據權利要求30的用途，其中體外或體內對表達葉酸-受體的細胞或細胞群進行診
斷成像。
32.根據權利要求1至26中任一項的化合物在制備用于體外檢測組織樣品中表達葉酸
受體的細胞的試劑中的用途，其中采用所述試劑進行的檢測包括使所述組織樣品與有效量
的根據權利要求1至28的任一項的化合物接觸并且達到足夠的時間和條件，使結合發生并
通過PET成像檢測此結合。
33.權利要求1到26的任一項的化合物在制備用于診斷成像或監測受試者的試劑中的
用途，其中采用所述試劑進行的診斷成像或監測包括如下步驟：(i)施用診斷成像量的至少
一種根據權利要求1到28的任一項的化合物，和(ii)使用PET通過檢測來自所述至少一種化
合物的信號進行診斷成像。
34.權利要求1到26的任一項的化合物在制備用于監測受試者中癌癥治療的試劑中的
用途，其中采用所述試劑進行的監測包括如下步驟：(i)施用給有此需要的受試者診斷成像
量的至少一種根據權利要求1至28的任一項的化合物與治療活性劑的組合，和(ii)使用PET
通過檢測來自所述至少一種化合物的信號進行診斷成像，以跟蹤觀察癌癥治療過程。
35.權利要求33或34的用途，其中所述試劑與癌癥診斷或治療的任何其它方法組合使
用。