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二氫吡啶酮P1作為凝血因子XIA抑制劑

  • 專利類型：發明專利
  • 有效期：不限
  • 發布日期：2021-12-23
  • 技術成熟度：通過小試
交易價格： ￥面議
  • 法律狀態核實
  • 簽署交易協議
  • 代辦官方過戶
  • 交易成功

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  • 技術(專利)類型 發明專利
  • 申請號/專利號 CN201380040942.6 
  • 技術(專利)名稱 二氫吡啶酮P1作為凝血因子XIA抑制劑 
  • 項目單位 百時美施貴寶公司
  • 發明人 楊武,J·R·科爾特,P·J·吉利根,D·J·P·P·平托,W·R·尤因,A·K·迪爾格,王裕豐,方天安,K·B·帕比塞蒂,L·M·史密斯二世 
  • 行業類別 智慧健康-其他
  • 技術成熟度 通過小試
  • 交易價格 ￥面議
  • 聯系人 趙懂
  • 發布時間 2021-12-23  

  • 01

    項目簡介

    本發明提供式(X)化合物：或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受的鹽，其中所有變量皆如本文所定義。所述化合物是選擇性因子XIa抑制劑或FXIa與血漿激肽釋放素的雙重抑制劑。本發明也關于包括所述化合物的醫藥組合物及使用其治療血栓栓塞性及/或發炎性病癥的方法。
    展開

  • 02

    說明書

    1.一種化合物，其具有式(XIV)：

    或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受的鹽，其中：
    環A獨立地選自

    ---為任選的鍵；
    G1獨立地選自

    R1及R2獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基及羥基；
    R1a及R2a獨立地選自H及F；
    R3獨立地選自H；F；Cl、Br；I；C1-4烷基，其任選地經R6取代；C2-4烯基，其任選地經R6取代；
    CN；-(CH2)n-OR5；NR5R5；-(CH2)n-C(O)OR5；-NHC(O)OR5；-NHC(O)R5；-C(O)NR5R5；-(CH2)n-NHC
    (S)NHC(O)R5；-NHS(O)2C1-4烷基；及-(CH2)n-4至10員雜環；任選地，兩個毗鄰R3基團形成任選
    地經R6取代的雜環，所述雜環為5或6員單環雜環，其為飽和的、部分不飽和的或完全不飽和
    的，且其含有碳原子及1、2、3或4個N雜原子；
    R3b獨立地選自H、F、CN、C(O)OH及C(O)OC1-4烷基；
    R4獨立地選自H及C1-6烷氧基；
    R5獨立地選自H；C1-4烷基，其任選地經羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基取代；及-
    (CH2)n-4至10員雜環，其中所述雜環任選地經R6取代；
    R6獨立地選自H、OH、NH2、C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)OH、-(CH2)n-C(＝O)OC1-4烷基、＝O、
    C3-6環烷基及4至10員雜環；
    R7獨立地選自H及甲基；
    R8獨立地選自H及C1-6烷基；
    R8a獨立地選自H、鹵素、CN、C1-3烷基、C(O)C1-4烷基、OC1-3烷基、CF3、OCHF2、NHC(O)C1-4烷
    基、芳基、C3-6環烷基及4至6員雜環，所述芳基為苯基；
    R8b獨立地選自H及鹵素；且
    R8c獨立地選自H、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-6烷氧基及NH2；
    n在每次出現時獨立地選自0、1及2的整數；
    前提是不包含以下化合物：

    其中環A獨立地選自

    ----為任選的鍵；
    R1獨立地選自H、羥基、甲基、乙基及異丙基；
    R2在每次出現時獨立地選自H及羥基；
    R4獨立地選自H及OC1-4烷基；
    R8a獨立地選自H、F、Cl及Br；
    R8b獨立地選自H及F；且
    R8c獨立地選自H、F及Cl。
    2.權利要求1的化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受的鹽，其中：
    R3獨立地選自H；F；Cl；Br；I；C2-4烯基，其任選地經R6取代；CN；-(CH2)n-OR5；NR5R5；-
    (CH2)n-C(O)OR5；-NHC(O)OR5；-NHC(O)R5；-C(O)NR5R5；-NHC(S)NHC(O)R5；-NHS(O)2C1-4烷基；
    及-(CH2)n-4至6員雜環，該雜環包括碳原子及1至4個N雜原子；
    R3b獨立地選自H、F、CN、C(O)OH及C(O)OC1-4烷基；
    R5獨立地選自H；C1-4烷基，其任選地經羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基取代；及-
    (CH2)n-4至6員雜環，該雜環包括碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p的雜原子，其中所述雜環
    任選地經R6取代；
    R6獨立地選自H、OH、NH2、C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)OH、-(CH2)n-C(＝O)OC1-4烷基、＝O、
    C3-6環烷基及4至10員雜環；且
    p在每次出現時獨立地選自0、1及2的整數。
    3.權利要求2的化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受的鹽，其中：
    R3獨立地選自H；F；Cl；Br；I；C2-4烯基，其任選地經C(O)OH取代；CN；-(CH2)n-OR5；NR5R5；-
    (CH2)n-C(O)OR5；-NHC(O)OR5；-NHC(O)R5；-C(O)NR5R5；-NHC(S)NHC(O)R5；-NHS(O)2C1-4烷基；
    及-(CH2)n-4至6員雜環，該雜環選自三唑基及四唑基；
    R3b獨立地選自H、F、CN、C(O)OH及C(O)OC1-4烷基；
    R5獨立地選自H；C1-4烷基，其任選地經羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基取代；及-
    (CH2)n-4至6員雜環，該雜環選自吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、
    噻唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、六氫吡嗪基、六氫吡啶
    基、嗎啉基、氧雜環己基及噁二唑基，其各自任選地經R6取代；且
    R6獨立地選自H、OH、NH2、C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)OH、-(CH2)n-C(＝O)OC1-4烷基、＝O、
    C3-6環烷基及4至10員雜環。
    4.權利要求3的化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受的鹽，其中：
    R3獨立地選自H；F；Cl；Br；I；C2-4烯基，其任選地經C(O)OH取代；CN；-(CH2)n-OR5；NHR5；-
    (CH2)n-C(O)OR5；-NHC(O)OR5；-NHC(O)R5；-C(O)NR5R5；-NHC(S)NHC(O)R5；-NHS(O)2C1-4烷基；
    及-(CH2)n-4至6員雜環，該雜環選自三唑基及四唑基；
    R5獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)1-3-OH、-(CH2)1-3-OC1-4烷基、-(CH2)1-3-C(O)OC1-4烷基
    及-(CH2)n-4至6員雜環，該雜環選自

    R6獨立地選自H、NH2、C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)OH、-(CH2)n-C(＝O)OC1-4烷基、＝O、C3-6環
    烷基及4至10員雜環。
    5.權利要求1的化合物，其具有式(XV)：

    或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受的鹽，其中：
    環A獨立地選自

    R1及R2獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基及羥基；
    R1a在每次出現時獨立地選自H及F；
    R3獨立地選自H；F；Cl；Br；I；C2-4烯基，其任選地經C(O)OH取代；CN；-(CH2)n-OR5；NHR5；-
    (CH2)n-C(O)OR5；-NHC(O)OR5；-NHC(O)R5；-C(O)NR5R5；-NHC(S)NHC(O)R5；-NHS(O)2C1-4烷基；
    及-(CH2)n-4至6員雜環，該雜環選自三唑基及四唑基；
    R4獨立地選自H及OC1-4烷基；
    R5獨立地選自H；C1-4烷基，其任選地經羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基取代；及-
    (CH2)n-4至10員雜環，其中所述雜環任選地經R6取代；
    R6獨立地選自H、OH、NH2、C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)OH、-(CH2)n-C(＝O)OC1-4烷基、＝O、
    C3-6環烷基及4至10員雜環；
    R8a獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CF3、OCHF2、NHC(O)C1-4烷基、芳基、C3-6
    環烷基及4至6員雜環，所述芳基為苯基；
    R8b獨立地選自H及F；
    R8c獨立地選自H、F、Cl及OCH3；且
    n在每次出現時獨立地選自0、1及2的整數。
    6.權利要求5的化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受的鹽，其中：
    R8a獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CF3、OCHF2、NHC(O)C1-4烷基、苯基、C3-6
    環烷基及選自吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶的4至6員雜環；
    R8b獨立地選自H及F；且
    R8c獨立地選自H、F、Cl及OCH3。
    7.一種化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受的鹽，其選自下組：
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
    烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(1)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟-6-甲基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
    烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(2)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
    烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(3)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(2-氰基-6-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]
    胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(4)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    17-甲氧基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15
    (19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(5)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(4-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-17-甲氧基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,
    15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(6)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3,6-二氰基-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    17-甲氧基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15
    (19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯(7)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-胺基-6-氰基-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡
    啶-1-基]-17-甲氧基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),
    2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(8)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-胺基-6-氰基-1,2-苯并噁唑-7-基)-6-側氧基-1,2,3,6-四
    氫吡啶-1-基]-17-甲氧基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1
    (18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(9)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六
    烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(10)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]
    胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(11)；
    (10R,14S)-5-胺基-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮
    (12)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(13)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-5-氟-
    10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽
    (14)；
    (10R,14S)-5-氯-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽
    (15)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-5-[(嘧啶-2-基)胺基]-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,
    17-六烯-9-酮，2TFA鹽(16)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-5-甲
    氧基-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，
    TFA鹽(17)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-5-羥
    基-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，TFA
    鹽(18)；
    (10R,14S)-4-氯-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    5-羥基-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，
    TFA鹽(19)；
    (10R,14S)-4,6-二氯-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-5-羥基-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-
    9-酮，TFA鹽(20)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-5-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基]-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1
    (19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽(21)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9,12-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
    烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(22)；
    (14R)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-
    9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-甲腈，
    TFA鹽(23)；
    N-[(14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-8-側氧
    基-9,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸
    甲基酯，TFA鹽(24)；
    N-[(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡
    啶-1-基}-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,
    17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(25)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-17-甲氧基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,
    15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯(26)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六
    烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯，TFA鹽(27)；
    (14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-
    9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酸，
    TFA鹽(28)；
    (14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-
    9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酰
    胺，TFA鹽(29)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9,17-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15
    (19)-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(30)；
    N-[(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡
    啶-1-基}-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,
    17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(31)；
    N-[(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡
    啶-1-基}-10-甲基-9-側氧基-8.16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,
    17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(32)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-
    甲酰胺，TFA鹽(33)；
    (14S)-14-[4-(6-乙?；?3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲酰
    胺，TFA鹽(34)；
    (14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側
    氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲酰胺，TFA鹽
    (35)；
    N-[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基}-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
    烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(36)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-5-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基]-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1
    (19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽(37)；
    (14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-
    5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,
    17-六烯-9-酮，TFA鹽(38)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-5-
    [(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基]-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-
    1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽(39)；
    2-(5-{[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
    烯-5-基]胺基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙腈，TFA鹽(40)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-5-
    {[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]胺基}-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]
    十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽(41)；
    2-(5-{[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
    烯-5-基]胺基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯，TFA鹽(42)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-2-氟-3-甲基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
    烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(43)；
    N-[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基}-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
    烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(44)；
    (10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽(45)；
    (10R,14S)-14-[4-(3,6-二氰基-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽(46)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-
    8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽(47)；
    (10R,14S)-14-[4-(6-乙?；?3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽
    (48)；
    4-氯-3-氟-2-{1-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十
    九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}苯甲腈，TFA
    鹽(49)；
    3-氟-2-{1-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1
    (19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}苯甲腈，TFA鹽(50)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟-6-甲基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽
    (51)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-6-環丙基-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽
    (52)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-
    基]胺基甲酸2-(第三丁氧基)乙基酯，TFA鹽(53)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-
    基]胺基甲酸2-羥基乙基酯，TFA鹽(54)；
    (10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡
    啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-
    酮，TFA鹽(55)；
    (10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(吡啶-4-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-
    1-基}-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，
    TFA鹽(56)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟-6-苯基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽
    (57)；
    (10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(吡啶-3-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-
    1-基}-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，
    TFA鹽(58)；
    (10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-
    四氫吡啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
    烯-9-酮，TFA鹽(59)；
    (10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,2,
    3,6-四氫吡啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,
    17-六烯-9-酮，TFA鹽(60)；
    (10R,14S)-5-胺基-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-4-碘-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-
    酮，TFA鹽(61)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-4-
    碘-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-
    5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(62)；
    3-乙?；?1-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡
    啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,
    17-六烯-5-基]硫脲(63)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-5-甲基-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-
    1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.0{2,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-
    六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(64)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]-10-甲基-8,16-
    二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽(65)；
    (10R,14S)-14-[4-(6-胺基-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽
    (66)；
    (10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基}-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮，
    TFA鹽(67)；
    (10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,
    6-四氫吡啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,
    17-六烯-9-酮，TFA鹽(68)；
    (10R,14S)-5-溴-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽
    (69)；
    (10R,14S)-5-胺基-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
    烯-16-鎓-16-醇酯，TFA鹽(70)；
    (10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡
    啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-
    9-酮，TFA鹽(71)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽
    (72)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-
    1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,
    17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(73)；
    (10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,
    6-四氫吡啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,
    17-六烯-9-酮，TFA鹽(74)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-
    5-基]乙酰胺，TFA鹽(75)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-
    5-基]甲烷磺酰胺，TFA鹽(76)；
    N-[(10R,11E,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,
    17-七烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(77)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]
    胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(78)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-1-基]-10-
    甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-
    基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(79)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3-氟-
    10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮，TFA
    鹽(80)；
    (14R,18S)-18-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-14-甲
    基-8,12,20-三氮雜四環[17.3.1.02,11.04,9]二十三碳-1(23),2,4(9),5,10,19,21-七烯-
    7,13-二酮，TFA鹽(81)；
    (2Z)-3-[(10R,14S)-5-胺基-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫
    吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,
    17-六烯-4-基]丙-2-烯酸，2TFA鹽(82)；
    (13R,17S)-17-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-6,13-
    二甲基-12-側氧基-7,11,19-三氮雜四環[16.3.1.02,10.04,8]二十二碳-1(22),2,4(8),5,
    9,18,20-七烯-5-甲酸，TFA鹽(83)；
    (13R,17S)-17-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-13-甲
    基-7,11,19-三氮雜四環[16.3.1.02,10.04,8]二十二碳-1(22),2,4(8),9,18,20-六烯-6,
    12-二酮，TFA鹽(84)；
    (13R,17S)-17-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-6,13-
    二甲基-7,11,19-三氮雜四環[16.3.1.02,10.04,8]二十二碳-1(22),2,4(8),5,9,18,20-七
    烯-12-酮，TFA鹽(85)；
    (14R,18S)-18-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-14-甲
    基-8,12,20-三氮雜四環[17.3.1.02,11.04,9]二十三碳-1(23),2(11),3,9,19,21-六烯-7,
    13-二酮，TFA鹽(86)；
    2-{(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-
    基]胺甲酰基}乙酸第三丁基酯，TFA鹽(87)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-5-[(吡啶-2-基)胺基]-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,
    17-六烯-9-酮，2TFA鹽(88)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-5-[(吡啶-4-基)胺基]-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,
    17-六烯-9-酮，2TFA鹽(89)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-5-[(嘧啶-4-基)胺基]-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,
    17-六烯-9-酮，2TFA鹽(90)；
    (10R,14S)-5-胺基-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，2TFA鹽
    (91)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]-10-甲基-
    5-[(嘧啶-2-基)胺基]-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六
    烯-9-酮，2TFA鹽(92)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-5-[(吡嗪-2-基)胺基]-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,
    17-六烯-9-酮，2TFA鹽(93)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-
    5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(94)；
    (10S,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    (丙-2-基)-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-9-酮，
    TFA鹽(95)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    (丙-2-基)-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-9-酮，
    TFA鹽(96)；
    N-[(10R,14S)-10-甲基-14-[4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡
    啶-1-基]-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-
    基]胺基甲酸甲基酯，2TFA鹽(97)；
    N-[(10R,14S)-14-(4-環己基-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)-10-甲基-9-側氧
    基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基
    酯，TFA鹽(98)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(5-氯吡啶-3-基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺
    基甲酸甲基酯，雙TFA鹽(99)；
    (10S,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,
    6-四氫吡啶-1-基}-10-(丙-2-基)-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,
    15(19),16-六烯-9-酮，TFA鹽(100)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(1-芐基-1H-咪唑-5-基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-
    基]胺基甲酸甲基酯，雙TFA鹽(101)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-
    六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(102)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-5-
    {[5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]胺基}-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十
    九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽(103)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(6-氰基-2-氟-3-甲基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-
    六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(104)；
    (14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-
    9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-甲酸，
    TFA鹽(105)；
    (14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六
    烯-5-甲酸，TFA鹽(106)；
    (14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-
    9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-甲酰
    胺，TFA鹽(107)；
    (14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基}-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六
    烯-5-甲酰胺，TFA鹽(108)；
    (14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-
    9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-甲腈，
    TFA鹽(109)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-
    基]胺基甲酸甲基酯(110)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(2,6-二氟-3-甲基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六
    烯-5-基]胺基甲酸甲基酯(111)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(2-氟-3-甲基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-
    基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(112)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(2-氟-5-甲基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-
    基]胺基甲酸甲基酯(113)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(2,3-二甲基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-
    基]胺基甲酸甲基酯(114)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六
    烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(115)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(2-甲氧基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-
    基]胺基甲酸甲基酯(116)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-
    基]胺基甲酸甲基酯(117)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六
    烯-5-基]胺基甲酸甲基酯(118)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-甲氧基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-
    基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(119)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-
    基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(120)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六
    烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(121)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六
    烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(122)；
    N-[(14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-羥
    基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-
    5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(123)；
    N-[(14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-羥
    基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-
    5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(124)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-5-{[(3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)惡烷-2-基]胺基}-8,16-二氮雜三環
    [13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(125)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-5-{[(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)惡烷-2-基]胺基}-8,16-二氮雜三環
    [13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(126)；
    (10R,14S)-5-{[(3S,4R,5S,6R)-3-胺基-4,5-二羥基-6-(羥基甲基)惡烷-2-基]胺
    基}-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-8,16-二
    氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(127)；
    (2S,3S,4S,5R)-6-{[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四
    氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,
    15,17-六烯-5-基]胺基}-3,4,5-三羥基惡烷-2-甲酸(128)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-5-
    {[(3R,4S,5R,6R)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)-4-甲氧基惡烷-2-基]胺基}-10-甲基-8,16-
    二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(129)；
    N-[(3S,4R,5S,6R)-2-{[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,
    6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,
    4,6,15,17-六烯-5-基]胺基}-4,5-二羥基-6-(羥基甲基)惡烷-3-基]乙酰胺(130)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-5-{[(3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)惡烷-2-基]胺基}-8,16-二氮雜三環
    [13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(131)；
    N-[(3R,4S,5S,6R)-2-{[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,
    6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,
    4,6,15,17-六烯-5-基]胺基}-4,5-二羥基-6-(羥基甲基)惡烷-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
    (132)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-5-
    {[(3R,4R,5S,6R)-5-{[(2R,3R,4R,5S,6R)-3,4-二羥基-6-(羥基甲基)-5-{[(2R,3R,4S,
    5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)惡烷-2-基]氧基}惡烷-2-基]氧基}-3,4-二羥基-6-
    (羥基甲基)惡烷-2-基]胺基}-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,
    4,6,15,17-六烯-9-酮(133)；
    (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三(乙?；趸?-6-{[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯
    基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環
    [13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基}惡烷-2-甲酸甲酯(134)；
    N-[(10R,14S)-17-氯-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-
    五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(135)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9,11-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-
    六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯(136)；
    (10R,14S)-4-溴-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
    (137)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲
    腈(138)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氰基-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-
    甲腈(139)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,
    15,17-六烯-9-酮(140)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-4,10-
    二甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(141)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-
    5-基]胺基甲酸甲基酯(142)；
    (10R,14S)-5-胺基-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-
    9-酮(143)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲
    酸甲酯(144)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-4-氟-
    10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
    (145)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲
    酸(146)；
    (10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-4-
    氟-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
    (147)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-4-(羥
    基甲基)-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-
    9-酮(148)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-5-(羥
    基甲基)-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-
    9-酮(149)；
    4-氯-3-氟-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02
    ,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}苯甲
    腈(150)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10,17-
    二甲基-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-
    5-基]胺基甲酸甲基酯(151)；
    N-[(15S)-15-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-8-側氧
    基-9,17-二氮雜三環[14.3.1.02,7]二十碳-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-5-基]胺基甲酸
    甲基酯，TFA鹽(152)；
    N-[(10R,14S)-10-甲基-14-[4-(3-甲基環己基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺
    基甲酸甲基酯，TFA鹽(153)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(2-胺基吡啶-4-基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]
    胺基甲酸甲基酯，2TFA鹽(154)；
    N-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-14-[6-側氧基-4-(六氫吡啶-4-基)-1,2,3,6-四氫
    吡啶-1-基]-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基
    甲酸甲基酯，2TFA鹽(155)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(2-氯吡啶-4-基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺
    基甲酸甲基酯，2TFA鹽(156)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(6-氯吡啶-2-基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺
    基甲酸甲基酯，2TFA鹽(157)；
    N-[(10R,14S)-10-甲基-14-[4-(1-甲基六氫吡啶-2-基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡
    啶-1-基]-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-
    基]胺基甲酸甲基酯，2TFA鹽(158)；
    N-[(10R,14S)-10-甲基-14-[4-(3-甲基環己基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺
    基甲酸甲基酯，TFA鹽(159)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10,17-二甲基-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15
    (18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯，TFA鹽(160)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺
    基甲酸甲基酯(161)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(162)；
    (10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    甲基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-4-甲酸甲酯
    (163)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-4-甲酸甲酯
    (164)；
    (10R,14R)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-4-甲酸甲酯
    (165)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-4-甲酸(166)；
    (10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    甲基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-4-甲酸
    (167)；
    (10R,14S)-14-[4-(3,6-二氰基-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    甲基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-4-甲酸
    甲酯(168)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲基-
    9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-4-甲酸甲酯
    (169)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-4-甲
    酸甲酯(170)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(6-乙?；?3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-
    5-基]胺基甲酸甲基酯(171)；
    (10R,14S)-14-[4-(6-乙?；?3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-4-甲
    酸甲酯(172)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-
    5-基]胺基甲酸甲基酯(173)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-4-甲酸甲酯
    (174)；
    (10R,14R)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    甲基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-4-甲酸甲酯
    (175)；
    (10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-2-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-
    甲基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-4-甲酸甲酯
    (176)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-
    1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,
    17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯(177)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-
    1-基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,
    17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯(178)；
    N-(4-氯-3-氟-2-{1-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]
    十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}苯基)-
    2,2,2-三氟乙酰胺(179)；
    N-[(10S,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    11-氟-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,
    17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯(180)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-6-乙炔基-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-
    六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯(181)；
    N-[(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,
    6-四氫吡啶-1-基}-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2
    (7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲基酯(182)；
    N-(4-氯-3-氟-2-{1-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]
    十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}苯基)
    乙酰胺(183)；
    (10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,
    6-四氫吡啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,
    5,15,17-六烯-9-酮(184)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]-10-甲基-
    5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(185)；
    (10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基}-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-
    六烯-4-甲酸甲酯(186)；
    (10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基}-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-
    六烯-4-甲酸(187)；
    (10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡
    啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-
    六烯-9-酮(188)；
    (10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡
    啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-
    9-酮(189)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-溴-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-
    基]胺基甲酸甲基酯(190)；
    N-[(10R,14S)-14-[4-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-17-氟-10-甲基-9-側氧基-8-氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
    烯-5-基]胺基甲酸甲基酯(191)；
    1-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-
    基]胍，2TFA鹽(192)；
    (10R,14S)-5-胺基-4-溴-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡
    啶-1-基]-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-
    9-酮，2TFA鹽(193)；
    N-[(14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-8-側氧基-9,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]
    胺基甲酸甲基酯(194)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-5-[(吡啶-3-基)胺基]-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,
    17-六烯-9-酮(195)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-5-[(噠嗪-3-基)胺基]-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,
    17-六烯-9-酮，2TFA鹽(196)；
    (10R,14S)-5-胺基-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
    烯-4-甲酸甲酯，2TFA鹽(197)；
    (10R,14S)-5-胺基-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六
    烯-4-甲酸，2TFA鹽(198)；
    (14R,18S)-18-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-5-羥
    基-14-甲基-8,12,20-三氮雜四環[17.3.1.02,11.04,9]二十三碳-1(23),2,4(9),5,10,19,
    21-七烯-7,13-二酮，TFA鹽(199)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]-3-氟-10-
    甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽
    (200)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,5-
    二氟-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-
    酮，TFA鹽(201)；
    (10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,5-
    二氟-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
    (202)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,4-
    二氟-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-
    酮，TFA鹽(203)；
    (10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-3,4-
    二氟-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-
    酮，TFA鹽(204)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-4,5-
    二氟-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-
    酮，TFA鹽(205)；
    (10R,14S)-14-[4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-4,5-
    二氟-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-
    酮，TFA鹽(206)；
    4-氯-2-{1-[(10R,14S)-3,5-二氟-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02
    ,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}-3-
    氟苯甲腈，TFA鹽(207)；
    4-氯-2-{1-[(10R,14S)-3,4-二氟-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02
    ,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}-3-
    氟苯甲腈，TFA鹽(208)；
    2-{1-[(10R,14S)-3,4-二氟-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九
    碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}-3-氟苯-1,
    4-二甲腈，TFA鹽(209)；
    2-{1-[(10R,14S)-4,5-二氟-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九
    碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}-3-氟苯-1,
    4-二甲腈，TFA鹽(210)；
    4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4,5-二氟-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02
    ,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}-3-
    氟苯甲腈，TFA鹽(211)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]-3,5-二氟-10-
    甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽
    (212)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-3-甲
    酸甲酯，TFA鹽(213)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-3-甲
    酸，TFA鹽(214)；
    (10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,2,3,
    6-四氫吡啶-1-基}-4,5-二氟-10-甲基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2
    (7),3,5,15,17-六烯-9-酮，TFA鹽(215)；
    N-[(12E,15S)-15-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-8-
    側氧基-9,17-二氮雜三環[14.3.1.02,7]二十碳-1(20),2(7),3,5,12,16,18-七烯-5-基]胺
    基甲酸甲基酯，TFA鹽(216)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10-甲
    基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-3-甲
    腈，TFA鹽(217)；
    N-[(10R,14S)-10-甲基-14-[4-(3-甲基環己基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺
    基甲酸甲基酯，TFA鹽(218)；
    N-[(15S)-15-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-9-側氧
    基-8,17-二氮雜三環[14.3.1.02,7]二十碳-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-5-基]胺基甲酸
    甲基酯，TFA鹽(219)；
    (10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-10,
    17-二甲基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-酮，
    TFA鹽(220)；
    13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-9-甲基-4,5,7,
    15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八碳-1(18),2(6),3,14,16-五烯-8-酮，2TFA鹽(221)；
    (9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-9-甲
    基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八碳-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸
    (222)；
    (9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-4-環丙
    基-9-甲基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八碳-1(18),3,5,14,16-五烯-8-酮
    (223)；
    N-[(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-9-
    甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八碳-1(18),3,5,14,16-五烯-4-
    基]胺基甲酸甲基酯(224)；
    N-[(10R,14S)-10-甲基-14-[4-(3-甲基環己基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-
    基]-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺
    基甲酸甲基酯，TFA鹽(225)和(226)；和
    N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基]-
    10-甲基-9-側氧基-17-(嘧啶-5-基)-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,
    4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲基酯(227)。
    8.一種醫藥組合物，其包括一或多種權利要求1至7中任一項的化合物及醫藥上可接受
    的載劑或稀釋劑。
    9.權利要求1-7任一項的化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受的鹽在
    制備用于治療和/或預防血栓栓塞性病癥的藥物中的用途，其中所述血栓栓塞性病癥選自
    動脈心血管血栓栓塞性病癥、靜脈心血管血栓栓塞性病癥及心室中或周邊循環中的血栓栓
    塞性病癥。
    10.權利要求9的用途，其中該血栓栓塞性病癥選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈癥
    候群、心房顫動、心肌梗塞、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜
    脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓
    塞、肺栓塞及因醫療植入物、裝置或程序中的血液暴露于人造表面從而促使血栓形成而引
    起的血栓形成。
    11.權利要求9的用途，其中該血栓栓塞性病癥為深靜脈血栓形成。
    12.權利要求1至7中任一項的化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受的
    鹽用于制造用來治療血栓栓塞性病癥的藥劑的用途。
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