本發(fā)明公開了一種阿托伐他汀鈣異構(gòu)體混合物及其中間體的制備方法。公開了一種如式1’所示的阿托伐他汀鈣及其異構(gòu)體混合物及如式2’所示的原料的異構(gòu)體混合物進(jìn)行合成從而對阿托伐他汀的手性純度進(jìn)行測定和控制的方法。所述的方法包括步驟：(1)將如式2’所示化合物的消旋混合物和如式12所示化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到如式13所示的異構(gòu)體混合物；(2)將如式13所示的異構(gòu)體混合物進(jìn)行酸水解后，使得到的如式14所示異構(gòu)體混合物形成如式15所示的鈉鹽的異構(gòu)體混合物；(3)將如式15所示異構(gòu)體混合物和醋酸鈣混合，得到如式1’所示的異構(gòu)體混合物；(4)HPLC方法測定如式阿托伐他汀鈣的手性含量；和通過制備如式2’所示化合物的異構(gòu)體混合物并對其進(jìn)行衍生化得到11’，HPLC方法測定如式2所示的化合物經(jīng)過衍生化得到的如式7’所示的化合物手性純度，即為如式2所示的化合物的手性。從而對阿托伐他汀鈣的手性純度進(jìn)行控制。

1.一種如式11A所示的異構(gòu)體混合物的制備方法，其特征在于，所述的方法
包括步驟：
（a）將如式2所示化合物和化合物RCOX混合，得到如式7A所示的化合物；
（b）將如式7A所示的化合物在酸的存在下進(jìn)行開環(huán)，得到如式8A所示的化
合物；
（c）將如式8A所示的化合物和氧化劑混合，得到如式9A所示的異構(gòu)體混合
物；
（d）將如式9A所示的化合物進(jìn)行還原，得到如式10A所示的的異構(gòu)體混合
物；和
（e）將如式10A所示的化合物的異構(gòu)體混合物、催化劑和丙酮、2，2-二甲
氧基丙烷混合，得到如式11A所示的異構(gòu)體混合物；
所述的RCOX是苯甲酰氯；
步驟（c）中使用的氧化劑為氯鉻酸吡啶；
步驟（e）中的催化劑為對甲基苯磺酸；

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（d）中使用硼氫化鈉進(jìn)
行氫還原。
3.一種如式2所示化合物的純度測定方法，其特征在于，所述的方法包括步
驟：
（a）將如式2所示化合物和化合物RCOX混合，得到如式7A所示的化合物；
（b）將如式7A所示的化合物在酸的存在下進(jìn)行開環(huán)，得到如式8A所示的化
合物；
（c）將如式8A所示的化合物和氧化劑混合，得到如式9A所示的異構(gòu)體混合
物；
（d）將如式9A所示的化合物進(jìn)行還原，得到如式10A所示的的異構(gòu)體混合
物；
（e）將如式10A所示的化合物的異構(gòu)體混合物、催化劑和丙酮、2，2-二甲
氧基丙烷混合，得到如式11A所示的異構(gòu)體混合物；和
（f）HPLC方法確定如式11A所示化合物的異構(gòu)體混合物中各旋光組分的保留
時(shí)間；和
（g）將步驟（a）中得到的如式7A所示的化合物通過步驟（f）中所述HPLC
方法測定如式7A所示化合物的HPLC純度，也就是如式2所示化合物的HPLC純
度；所述的HPLC方法是以直鏈淀粉-3-（5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯）為填充劑；
柱溫：30-40℃；以體積配比94：6：0.1的正己烷-乙醇-乙二胺為流動相；檢測波
長為224nm；檢測限5.7383ng；理論塔板數(shù)按叔丁基2-（（4R,6R）-6-(2-苯甲酰
胺乙基)-2,2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-基）乙酸酯計(jì)算不低于1000；外標(biāo)法測定；
所述的RCOX是苯甲酰氯；
步驟（c）中使用的氧化劑為氯鉻酸吡啶；
步驟（e）中的催化劑為對甲基苯磺酸；