1.恩替卡韋的工業化制備方法,其反應流程式為:
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其特征在于, 包括以下步驟:(1)于-20—-30℃條件下,在Nysted試劑中滴加中間體Ⅷ的二氯甲烷溶液,滴加完成后于15-20℃條件下反應2-8小時,反應完成后與淬滅液反應60-70min并保持反應體系的pH值為7.0-8.5,反應完成后離心、洗滌和萃取處理后,有機相于25-30℃真空濃干得到中間體Ⅸ;所述Nysted試劑在配置后8小時內使用,其配置過程為:在氮氣氛圍下于無水四氫呋喃中加入活化鋅粉和二溴甲烷,于-70—-55℃條件下滴加四氯化鈦,滴加完成后升溫至-30—-20℃反應40-55小時后備用;所述活化鋅粉的配置過程為:在氮氣氛圍下鋅粉與鹽酸反應,反應溫度為15-30℃,反應時間10-15min,反應完后固液分離,用水洗滌至中性后再用乙醇和四氫呋喃洗滌,最后于35-45℃條件下真空干燥得到活化鋅粉;所述淬滅液為強堿弱酸鹽、水與不溶于水的有機溶劑C組成的混合溶液,所述強堿弱酸鹽選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀,所述有機溶劑C選自氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯;(2)中間體Ⅸ與鹽酸反應,反應完成后加入水與有機溶劑A組成的萃取劑并調整pH值為6.5-7.0,取有機相濃縮至1/15-1/10體積,析晶、固液分離得到中間體Ⅹ,所述有機溶劑A選自乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿;(3)中間體Ⅹ與三氯化硼在二氯甲烷中反應,中間體Ⅹ與三氯化硼的摩爾比為1:5-10,反應溫度為-30—-20℃,反應完成后降溫至-30℃以下,滴加甲醇或乙醇,滴加完成后蒸干并再次加入甲醇或乙醇,減壓濃縮,蒸干后加入水與有機溶劑B組成的萃取劑,取水相,調整pH值至6.5-7.0,濃縮、精制后得到恩替卡韋;所述水與有機溶劑B的體積比為1-2:1,所述有機溶劑B選自乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。2.根據權利要求1所述的恩替卡韋的工業化制備方法,其特征在于,在步驟(2)中,將中間體Ⅸ溶解在四氫呋喃與甲醇的混合溶劑中,于50-60℃條件下滴加濃度為1-3mol/L的鹽酸,反應2-4小時后,于15-25℃條件下將反應液加入到水與有機溶劑A組成的萃取劑中并調整pH值為6.5-7.0,靜置分層,取有機相并濃縮至1/15-1/10體積,在0℃以下析晶,過濾和干燥得到中間體Ⅹ;所述四氫呋喃與甲醇的體積比為1:1-3。3.根據權利要求1或2所述的恩替卡韋的工業化制備方法,其特征在于,在步驟(2)中,所述水與有機溶劑A的體積比為1:4-8。4.根據權利要求1所述的恩替卡韋的工業化制備方法,其特征在于,在步驟(3)中,在氮氣氛圍下,將中間體Ⅹ溶解在二氯甲烷中,于-30—-20℃條件下滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液,滴加完成后反應60-120min,降溫至-30℃以下并滴加甲醇,甲醇的用量為中間Ⅹ重量的10-40倍,滴加完成后進行旋蒸,蒸干后再次加入甲醇,甲醇的用量為中間Ⅹ重量的60-120倍,減壓濃縮,蒸干后加入水與有機溶劑B組成的萃取劑,靜置分層,取水相,調整pH值至6.5-7.0,濃縮得到粗品,粗品經精制后得到恩替卡韋精品。5.根據權利要求1或4所述的恩替卡韋的工業化制備方法,其特征在于,在步驟(3)中,所述精制過程包括1次脫色和1-2次重結晶。6.根據權利要求5所述的恩替卡韋的工業化制備方法,其特征在于,脫色過程中:溫度為95-100℃,活性炭、水和粗品的質量比為0.05-0.20:10-20:1;重結晶過程中:溫度為95-105℃,水與粗品的質量比為15-25:1。