本發(fā)明提供兩種如式Ⅰ、Ⅱ所示的含異羥肟酸片段的2?芳胺基嘧啶類衍生物，主要是以含羧基片段的2?芳胺基嘧啶為母核，通過與THP保護的羥胺一步縮合及相關(guān)的修飾得到目標(biāo)化合物。實驗證明，該系列化合物在細(xì)胞水平對與EGFR酪氨酸激酶活性相關(guān)的腫瘤細(xì)胞(過表達EGFR的人表皮癌細(xì)胞株A431、對Gefitinib耐藥的人肺腺癌細(xì)胞株H1975)和對與HDAC組蛋白乙酰化酶活性相關(guān)的腫瘤細(xì)胞(人宮頸癌細(xì)胞株Hela、人肝癌細(xì)胞株HepG2、人早幼粒急性白血病細(xì)胞株HL60、人口腔表皮樣癌細(xì)胞株KB、人結(jié)腸癌細(xì)胞株SW620)具有增殖抑制作用，可制備相應(yīng)抗腫瘤細(xì)胞藥物。結(jié)構(gòu)通式如下：。

1.一種如式Ⅰ所示的含異羥肟酸片段的2-芳胺基嘧啶類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式為：

其中：
R₁為氫原子或氯原子。
R₂為氫原子、氟原子或N,N-二甲基。
2.一種如式Ⅱ所示的含異羥肟酸片段的2-芳胺基嘧啶類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式為：

其中：R₁為氫原子或氯原子。
3.如權(quán)利要求1所述的含異羥肟酸片段的2-芳胺基嘧啶類衍生物，其特征在于，所述的
式Ⅰ化合物為如下任一化合物：
N ¹-2-氟-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N⁴-羥基馬來酰胺鹽
酸鹽；
N ¹ -5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N⁴-羥基馬來酰胺鹽酸鹽；
N ¹ -(2-(二甲氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N⁴-羥基
馬來酰胺鹽酸鹽；
N ¹ -5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)-2-(二甲氨基)苯基)-N⁴-
羥基馬來酰胺鹽酸鹽；
N ¹ -2-氟-5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N⁴-羥基馬來
酰胺鹽酸鹽。
4.如權(quán)利要求2所述的含異羥肟酸片段的2-芳胺基嘧啶類衍生物，其特征在于，所述的
式Ⅱ化合物為如下任一化合物：
4-(4-(2-丙烯酰基-氨基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶基-2-基)氨基)苯基)哌
嗪-1-基)-N-羥基丁酰胺鹽酸鹽；
4-(4-(2-丙烯酰基-氨基-4-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶基-2-基)氨基)苯
基)哌嗪-1-基)-N-羥基丁酰胺鹽酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實現(xiàn)：
以取代的2,4-二氯嘧啶A和1-甲基吲哚為起始原料，在1,2-二氯乙烷、80℃條件下反應(yīng)
生成中間體B，中間體B與4-位R₂取代的3-硝基苯胺在仲丁醇,1N HCl催化條件下反應(yīng)得到
中間體C，中間體C在還原條件下硝基還原生成中間體D，中間體D與順丁烯二酸酐在二氯甲
烷條件下生成中間體E，中間體E與O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥基胺縮合生成化合物F，最后
化合物F在酸性條件下脫掉保護基生成目標(biāo)化合物Ⅰ；試劑和反應(yīng)條件：a）無水氯化鋁，二氯
乙烷，80℃，2小時；b）仲丁醇，回流，4小時；c）硼氫化鈉，六水合氯化鎳，二氯甲烷:甲醇=4：
1,0℃-室溫，30分鐘；d）二氯甲烷，室溫，3-5小時；e）1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺
鹽酸鹽，1-羥基苯并三氮唑，二氯甲烷:N,N-二甲基甲酰胺=2:1，45℃，5小時；f）1M 鹽酸乙
醚溶液，30分鐘；反應(yīng)式為：

其中取代基R₁和R₂的定義同權(quán)利要求1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或4所述的式Ⅱ化合物的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實現(xiàn)：
以取代的2,4-二氯嘧啶a和1-甲基吲哚為起始原料，在1,2-二氯乙烷、80℃條件下反應(yīng)
生成中間體b，中間體b與4-氟-3-硝基苯胺在仲丁醇，1N HCl催化條件下反應(yīng)得到中間體c，
中間體c與N-Boc哌嗪在堿性條件下反應(yīng)得到化合物d，化合物d在酸性條件下脫掉保護基得
到中間體e，中間體e與溴丁酸乙酯在丙酮回流條件下反應(yīng)得到中間體f，中間體f在還原條
件下硝基還原生成中間體g， 中間體g與丙烯酰氯反應(yīng)得到中間體h，中間體h在堿性條件下
水解生成化合物i，化合物i與O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥基胺縮合生成化合物j，最后化合
物j在酸性條件下脫掉保護基生成目標(biāo)化合物Ⅱ；試劑和反應(yīng)條件：1）無水氯化鋁，二氯乙
烷，80℃，2小時；2）仲丁醇，回流，4小時；3）二甲基亞砜，碳酸鉀，90℃，3小時；4）三氟乙酸，
二氯甲烷，30分鐘；5）丙酮，碳酸鉀，回流，5小時；6）硼氫化鈉，六水合氯化鎳，二氯甲烷:甲
醇=4:1，0℃至室溫，30分鐘；7）二氯甲烷，三乙胺，-5℃，30分鐘；8）氫氧化鋁，四氫呋喃：水=
1:1，室溫，3小時；9）1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，1-羥基苯并三氮唑，N,
N-二甲基甲酰胺:二氯甲烷=1:2，45℃，5小時； 10）1M 鹽酸乙醚溶液，0℃，30分鐘至1小時；
反應(yīng)式為：

其中R₁的定義同權(quán)利要求2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的式Ⅰ或式Ⅱ化合物在制備抗腫瘤細(xì)胞和靶向EGFR/HDAC
藥物中的應(yīng)用，其特征在于，其中所述腫瘤細(xì)胞是指過表達EGFR的人表皮癌細(xì)胞株A431、對
Gefitinib耐藥的人肺腺癌細(xì)胞株H1975、與HDAC組蛋白乙酰化酶活性相關(guān)的腫瘤細(xì)胞。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述應(yīng)用，其特征在于，所述與HDAC組蛋白乙酰化酶活性相關(guān)的腫瘤
細(xì)胞為人宮頸癌細(xì)胞株HeLa、人口腔表皮樣癌細(xì)胞株KB、人早幼粒急性白血病細(xì)胞株HL60、
人肝癌細(xì)胞株HepG2或人結(jié)腸癌細(xì)胞株SW620。