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具有抗細菌活性的新型異喹啉藥物分子的制備方法

  • 專利類型:發明專利
  • 有效期:不限
  • 發布日期:2021-09-02
  • 技術成熟度:通過小試
交易價格: ¥面議
  • 法律狀態核實
  • 簽署交易協議
  • 代辦官方過戶
  • 交易成功

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  • 技術(專利)類型 發明專利
  • 申請號/專利號 CN201810866933.7 
  • 技術(專利)名稱 具有抗細菌活性的新型異喹啉藥物分子的制備方法 
  • 項目單位 上海萬巷制藥有限公司
  • 發明人 侯延生,任保齊,楊維曉 
  • 行業類別 藥品-化學藥品
  • 技術成熟度 通過小試
  • 交易價格 ¥面議
  • 聯系人 李一卓
  • 發布時間 2021-09-02  
  • 01

    項目簡介

    本發明公開了一種具有抗細菌活性的新型異喹啉藥物分子的制備方法,屬于醫藥合成技術領域。本發明的技術要點為:其中R為O,S。本發明與現有技術相比具有以下有益效果:本發明合成方法簡單、分子結構新穎且反應效果重復性好,對大腸桿菌和金黃葡萄球菌均有抑制作用,且對人成纖維細胞具有安全性,有望進一步推廣應用。
    展開
  • 02

    說明書

    1.一種具有抗細菌活性的異喹啉藥物分子的制備方法,其特征在于具體步驟為:步驟(1)、丙二酸二甲酯與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛先發生縮合反應后再與芐胺發生取代反應得到1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基甲基苯;步驟(2)、1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基甲基苯在氫化鈣作用下經自身成環得到2,3-二氫異喹啉-4,4(1H)-二甲酸甲酯;步驟(3)、2,3-二氫異喹啉-4,4(1H)-二甲酸甲酯在銅催化劑作用下脫去一分子甲酸甲酯得到1,2-二氫異喹啉-4-甲酸甲酯;步驟(4)、1,2-二氫異喹啉-4-甲酸甲酯在氯化試劑作用下與N,N-二甲基甲酰胺發生取代反應得到1,2-二氫異喹啉-3-甲醛基-4-甲酸甲酯;步驟(5)、1,2-二氫異喹啉-3-甲醛基-4-甲酸甲酯經水解得到1,2-二氫異喹啉-3-甲醛基-4-甲酸;步驟(6)、1,2-二氫異喹啉-3-甲醛基-4-甲酸與脲類化合物發生成環反應得到目標化合物;步驟(6)中:脲類化合物為脲或硫脲。2.根據權利要求1所述的具有抗細菌活性的異喹啉藥物分子的制備方法,其特征在于:步驟(1)的具體過程為:在室溫和惰性氣體保護下把N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛滴加到丙二酸二甲酯中,滴加完后保持室溫攪拌反應至原料消失;降溫至內溫10~15℃,滴加一定量芐胺,滴加過程中可觀察到溶液升溫,保持內溫在30℃以下滴加加完;再次降溫至10~15℃,攪拌一段時間后可見大量固體析出,加入甲基叔丁基醚,緩慢攪拌使固體懸浮,過濾后濾餅以甲基叔丁基醚洗滌,得到固體1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基甲基苯;母液濃縮,再次析出固體,過濾,濾餅再次用甲基叔丁基醚洗滌三次,得到固體1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基甲基苯;所述的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛與丙二酸二甲酯的投料量摩爾比為1:1;所述的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛與丙二酸二甲酯的反應溫度為15~30℃;所述的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛與芐胺的投料量摩爾比為1:0.8~1.1。3.根據權利要求1所述的具有抗細菌活性的異喹啉藥物分子的制備方法,其特征在于:步驟(2)的具體過程為:把1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基甲基苯和氫化鈣加入到無水處理的二氯甲烷中,在氮氣保護下加熱至回流,TLC監控原料反應完全后,過濾反應液,濃縮濾液后經硅膠柱層析分離得到2,3-二氫異喹啉-4,4(1H)-二甲酸甲酯,柱層析洗脫液為V石油醚:V乙酸乙酯為2:1;所述的1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基甲基苯與氫化鈣的投料量摩爾比為1:3~5。4.根據權利要求1所述的具有抗細菌活性的異喹啉藥物分子的制備方法,其特征在于:步驟(3)的具體過程為:把2,3-二氫異喹啉-4,4(1H)-二甲酸甲酯加入二甲基亞砜中,再加入銅催化劑,在120℃加熱反應至原料反應完全,過濾反應液,再加入二氯甲烷萃取反應液多次,合并有機相后用水洗滌后濃縮,然后在丙酮和正己烷的混合液中中重結晶得到1,2-二氫異喹啉-4-甲酸甲酯,丙酮和正己烷的混合液中V丙酮:V正己烷=3:1;所述的銅催化劑為溴化銅,碘化銅,硫酸銅;所述的2,3-二氫異喹啉-4,4(1H)-二甲酸甲酯與銅催化劑的投料量摩爾比為1:0.1~0.3。5.根據權利要求1所述的具有抗細菌活性的異喹啉藥物分子的制備方法,其特征在于:步驟(4)的具體過程為:把1,2-二氫異喹啉-4-甲酸甲酯加入到二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中,在室溫條件下加入氯代化合物,加熱至回流反應至原料反應完全后,降至室溫,過濾反應液,濾液加入飽和的乙酸鈉溶液,攪拌均勻過濾反應液,水洗后濃縮反應液得到1,2-二氫異喹啉-3-甲醛基-4-甲酸甲酯;所述的1,2-二氫異喹啉-4-甲酸甲酯與N,N-二甲基甲酰胺和氯代化合物的投料量摩爾比為1:2~5:2~5;所述的氯代化合物為三氯氧磷,三溴化磷,氫溴酸。6.根據權利要求1所述的具有抗細菌活性的異喹啉藥物分子的制備方法,其特征在于:步驟(5)的具體過程為:把1,2-二氫異喹啉-3-甲醛基-4-甲酸甲酯加入四氫呋喃中,再加入氫氧化鋰,加熱至回流,反應一段時間后降至室溫,用稀鹽酸調節反應液pH為3~4,攪拌過程中有大量固體析出,抽濾反應液,濾餅烘干后得到1,2-二氫異喹啉-3-甲醛基-4-甲酸。7.根據權利要求1所述的具有抗細菌活性的異喹啉藥物分子的制備方法,其特征在于:步驟(6)的具體過程為:把1,2-二氫異喹啉-3-甲醛基-4-甲酸加入N,N-二甲基甲酰胺中,再加入碳酸鉀和脲或硫脲,在一定溫度下加熱反應至原料反應完全,過濾反應液,再加入二氯甲烷萃取反應液多次,合并有機相后用水洗滌后濃縮,然后在丙酮和正己烷的混合液中中重結晶,丙酮和正己烷的混合液中V丙酮:V正己烷=3:1,得到所述的的反應溫度為80~150℃。8.如權利要求1所述的一種具有抗細菌活性的異喹啉藥物分子在制備抗細菌藥物中的應用。
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專利技術附圖

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