本發明公開了3-氯頭孢菌素衍生物，即(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物，其合成方法以及在頭孢克洛制備中的應用，所述衍生物如式I的化合物。式I化合物經“鈀炭(Pd-C)/氯仿(CHCl)”體系加氫脫除保護基，即可高收率地得到頭孢克洛。本發明提供了式I化合物的制備方法，將氨基保護的D-苯甘氨酸、7-氨基-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸酯，在磷酸酯（或磷酰氯）類活化劑和堿性縛酸劑的存在下混合反應，高收率地得到式I化合物。（I）。

1.3-氯頭孢菌素衍生物，即(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-
氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物，其特征在于，所述衍生物如式（I）所示：

且上述衍生物選自下列化合物：
(6R,7R)-芐基7-[(R)-2-(芐氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-
2-烯-2-羧酸酯

(6R,7R)-芐氧基甲基7-[(R)-2-(芐氧基甲基氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-氮
雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯

(6R,7R)-2-氧代-2-苯乙基7-[(R)-2-(芐氧羰基氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-
氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯

(6R,7R)-芐基7-[(R)-2-(芐氧羰基氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環
[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯

(6R,7R)-芐氧基甲基7-[(R)-2-(芐氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環
[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯

2.一種如權利要求1所述3-氯頭孢菌素衍生物的合成方法，其特征在于，該合成方法
的反應式如下：

其中，式（II）化合物中所述的R¹和式（III）化合物中所述的R²與式（I）化合物中的R¹
和R²相對應：
該合成方法包括將氨基保護的式（II）化合物D-苯甘氨酸和式（III）化合物7-氨基-3-
氯-3-頭孢烯-4-羧酸酯加入到極性有機溶劑中，攪拌均勻，再加入磷酸酯或磷酰氯類活化劑
以及堿性縛酸劑，攪拌使在溫度為-20℃～50℃的條件下反應，得到式（I）化合物3-氯頭孢
菌素衍生物；所述極性有機溶劑選自四氫呋喃、丙酮、乙腈、丙睛、N,N-二甲基甲酰胺、
N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種的混合溶劑；所述磷酸
酯為氰代磷酸二乙酯或氰代磷酸二甲酯，所述磷酰氯為二苯基磷酰氯。
3.根據權利要求2所述3-氯頭孢菌素衍生物的合成方法，其特征在于，所述極性有機
溶劑選自乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
4.根據權利要求2所述3-氯頭孢菌素衍生物的合成方法，其特征在于，所述堿性縛酸
劑選自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三正丁胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜環[5,4,0]十一
烯-7、N-二甲基苯胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸
鈉、乙酸鉀和氨水中的一種或者幾種。
5.根據權利要求2或4所述3-氯頭孢菌素衍生物的合成方法，其特征在于，所述堿性
縛酸劑為吡啶、三乙胺或碳酸鉀。
6.根據權利要求2所述3-氯頭孢菌素衍生物的合成方法，其特征在于，所述“式
（III）化合物：式（II）化合物：磷酸酯或磷酰氯類活化劑：堿性縛酸劑”的摩爾比為
“1：1～2：1～2：1～2”。
7.根據權利要求2或6所述3-氯頭孢菌素衍生物的合成方法，其特征在于，所述攪拌
均勻和攪拌反應的溫度為10℃～30℃；所述“式（III）化合物：式（II）化合物：磷酸酯或
磷酰氯類活化劑：堿性縛酸劑”的摩爾比為“1：1～1.5：1～1.5：1～1.5”。
8.一種如權利要求1所述3-氯頭孢菌素衍生物在頭孢克洛制備中的應用方法，其特征
在于，該方法的反應式如下所示：

該方法包括以下步驟：
在氮氣氣氛下將鈀炭催化劑、氯仿先加入溶劑中，常溫常壓通入氫氣鼓泡攪拌10分
鐘，然后加入式（I）化合物，通入氫氣至設定壓力，進行氫化反應，脫除保護基，生成式
（I-1）化合物頭孢克洛的反應液，反應液經后處理后，得到較高收率的頭孢克洛一水物成
品；所述鈀炭催化劑含Pd量為10%；鈀炭催化劑的用量為式（I）重量的5%～10%；所述溶
劑為乙醇或甲醇；所述氫化反應氫氣的壓力為0.4MPa；氫化反應溫度為35℃。
9.根據權利要求8所述3-氯頭孢菌素衍生物在頭孢克洛制備中的應用方法，其特征在于，
所述后處理具體為：
將催化加氫后的反應液經濃縮、酸水洗滌、甲苯萃取、分層、脫色、調節pH到4～5分
離和純化，得到含式（I-1）結構的頭孢克洛一水物成品。