1.丹酚酸A凍干粉針的制備方法,所述丹酚酸A凍干粉針用于制備保護缺血
腦組織損傷藥物,其中,所述丹酚酸A凍干粉針包括含丹酚酸A主份原料,填
充劑和抗氧劑;其中所述凍干粉針的各成份按下列重量配比制成:含丹酚酸A
主份原料10g~80g,填充劑10g~80g,抗氧劑為制成總量的0.01%~0.2%,其中
所述填充劑為甘露醇、葡萄糖、乳糖中的任意一種或幾種,所述抗氧劑選自維生
素C、硫脲、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中的任意一種或幾種,其中所述含丹酚酸
A主份原料中丹酚酸A含量大于93%,小于100%,還包括4個其他成分:紫
草酸0.1%~2%,迷迭香酸0.1%~2%,丹酚酸B0.1%~2%,丹酚酸C0.1%~2%;
所述丹酚酸A凍干粉針采用如下制備方法獲得:
(1)提?。旱⒂盟蛞掖既芤禾崛〉玫剿崛∫夯虼继崛∫?;
(2)轉化:將步驟(1)得到的提取液,調pH至3.5~6.5,加摩爾百分比為
0.1%~3.0%的催化劑,在100~140℃加熱1~6小時,所述催化劑是氯化鐵、三
氯化釕、氯化鋁、氯化鋅、氯化鈀中的一種或幾種;
(3)純化:
a.將步驟(2)得到的溶液,調pH至2.5~4.5,離心,上清液經非極性或弱
極性大孔樹脂柱層析分離,用水洗脫后,用洗脫劑洗脫,高效液相檢測丹酚
酸A,收集含有丹酚酸A的洗脫液;
b.將步驟a得到的洗脫液用葡聚糖凝膠LH-20或ODS-C18或聚酰胺層析
柱分離,用洗脫劑洗脫,高效液相檢測丹酚酸A,收集含有丹酚酸A的洗脫
液;
c.將步驟b得到的洗脫液調pH至2.0~4.0,經有機溶劑萃取,分離有機
溶劑相;
d.將步驟c得到的溶液用硅膠層析柱分離,用洗脫劑洗脫,高效液相檢
測丹酚酸A,收集含有丹酚酸A的洗脫液;
(4)干燥:將步驟d得到的洗脫液,減壓回收洗脫劑,再加水溶解,真空干
燥或噴霧干燥,得含丹酚酸A主份原料;
(5)取步驟(4)得到的含丹酚酸A主份原料10g~80g加注射用水1500~2800ml
攪拌使溶解,用堿調pH值4.0~5.0,再加入所述填充劑使其溶解,再加入所
述抗氧劑,攪拌使溶解混勻,再加入活性炭0.5~2g攪拌吸附,濾過除去活性
炭,加注射用水灌裝成瓶,送入凍干機再進行冷凍干燥。
2.根據權利要求1所述的制備方法,還包括保護血腦屏障的用途。
3.根據權利要求1所述的制備方法,還包括減少缺血腦組織梗死范圍的用途。
4.根據權利要求1所述的制備方法,還包括減輕缺血腦組織水腫的用途。
5.根據權利要求1~4任一項所述的制備方法,其中所述凍干粉針的各成份按下
列重量配比制成:含丹酚酸A主份原料20g~60g,填充劑20g~60g,抗氧劑為制
成總量的0.02%~0.1%,其中所述含丹酚酸A主份原料中:丹酚酸A94%~97%,
紫草酸0.2%~1.5%,迷迭香酸0.2%~1.5%,丹酚酸B0.2%~1.5%,丹酚酸C
0.4%~2.0%。
6.根據權利要求1~4任一項所述的制備方法,其中所述填充劑用量為
20mg~40mg/2ml~3ml。
7.根據權利要求1~4任一項所述的制備方法,其中所述冷凍干燥包括如下步
驟:
A、冷凍:以20℃~30℃/h速度降溫至-40℃~-45℃,保溫冷凍10~16小時;
B、升華:抽真空至0.3mbar以下,在10~14小時內將凍結的丹酚酸A丹酚
酸A制劑溫度上升到-23℃~-27℃,維持-23℃~-27℃真空干燥6~8小時;
C、干燥:繼續升溫,以0.5℃~1.0℃/min均勻升溫至40℃~45℃,維持
40℃~45℃干燥2~5小時后,將樣品溫度降至室溫,加蓋,即得丹酚酸A凍干粉
針。
8.根據權利要求1~4任一項所述的制備方法,其中步驟(1)中所述的水提取方法
為:取丹參藥材,切成飲片或粉碎成直徑2mm顆粒,每次加3~15倍量水提取,
共提取1~3次,每次提取1~4小時;提取液減壓濃縮至相對密度在60℃測定為
1.10~1.25,加入乙醇使含醇量在30%~80%,離心,上清液減壓回收乙醇并濃縮
至無醇味,所述水提取采用煎煮提取或45~95℃水溫浸提取,同時以10~50轉/
分速度攪拌,得丹參提取液。
9.根據權利要求1~4任一項所述的制備方法,其中步驟(1)中所述的醇提取方法
為:取丹參藥材,切成飲片或粉碎成直徑2mm顆粒,每次加3~15倍量30%~60%
乙醇回流提取,每次提取1~4小時,共提取1~3次;減壓回收乙醇,得丹參提取
液。
10.根據權利要求1~4任一項所述的制備方法,其中步驟(1)中的提取液中丹酚
酸B濃度為1mg/ml~30mg/ml或加水稀釋至1mg/ml~30mg/ml。
11.根據權利要求10所述的制備方法,其中提取液中丹酚酸B濃度為
5mg/ml~20mg/ml或加水稀釋至5mg/ml~20mg/ml。
12.根據權利要求1~4任一項所述的制備方法,其中步驟(2)催化劑與丹酚酸B
的摩爾百分比為0.1%~3.0%。
13.根據權利要求12所述的制備方法,其中催化劑與丹酚酸B的摩爾百分比為
0.5%~2.0%。
14.根據權利要求1~4任一項所述的制備方法,其中步驟a中所述大孔樹脂柱
為HPD-80、HPD-100、HPD-100B、HPD-200A、HPD-300、HPD-450、HPD-722、
HPD-826、ADS-5、ADS-8、ADS-21、或D101、AB-8;所述洗脫劑為水及不同
比例的水與乙醇,并且先用水、10~40%乙醇洗脫,再用20~60%乙醇洗脫,高效
液相檢測丹酚酸A,收集含有丹酚酸A部分,洗脫液濃縮至無醇味。
15.根據權利要求1~4任一項所述的制備方法,其中步驟b中的所述洗脫劑為
水及不同比例的水與乙醇,并且先用水、20~60%乙醇溶液洗脫除雜,再用40~90%
乙醇溶液洗脫,高效液相檢測丹酚酸A,收集含有丹酚酸A部分,洗脫液濃縮
至無醇味。
16.根據權利要求1~4任一項所述的制備方法,其中步驟c中所述的有機溶劑
為叔丁基甲基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲酸乙酯。
17.根據權利要求1~4任一項所述的制備方法,其中步驟d中所述洗脫劑為石
油醚、正戊烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、叔丁基甲基醚組成的
兩相溶劑。
18.根據權利要求1~4任一項所述的制備方法,其中步驟(4)中采用微波真空干
燥,所述微波真空干燥的溫度:20-100℃,回差溫度1-5℃,真空度-0.07Mpa以
上,微波功率1-100KW,干燥10-200分鐘。
19.根據權利要求1~4任一項所述的制備方法,其中步驟(4)中所述真空干燥的
溫度:50℃~90℃,真空度-0.07Mpa以上,功率:1~60KW,干燥2~20小時。
20.根據權利要求1~4任一項所述的制備方法,其中步驟(4)中所述噴霧干燥的
進風口溫度:150℃~350℃,出風口溫度:70℃~95℃,噴霧速度:1~300ml/min。
21.根據權利要求1~4任一項所述的制備方法,其中pH調節劑為磷酸、鹽酸、
硫酸或醋酸。
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