1.非那雄胺的制備方法，其特征在于，以3β-羥基-5α-雄甾-17β-羧酸為原
料，經(jīng)氧化、酰胺化、溴代、Baeyer-Villiger重排、水解、氧化和環(huán)合、內(nèi)酯
轉(zhuǎn)化為內(nèi)酰胺,1,2-位脫氫得到非那雄胺，其合成路線為：
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具體包括下列合成步驟：
1）N-叔丁基-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(2)的合成
將0.1mol3β-羥基-5α-雄甾-17β-羧酸(1)溶于50～1000mL冰醋酸中，然后
在室溫滴加0.1～0.4mol次氯酸鈉和0.005～0.03mol溴化鈉，滴加完畢后在
20℃連續(xù)反應(yīng)2h，待反應(yīng)完全，將反應(yīng)液倒入3000mL冰水中，靜置半小時(shí)，
抽濾用水洗滌濾餅至中性，干燥得中間體，干燥得到的中間體溶解于
100mL～800mL無(wú)水甲苯和1mL～10mL吡啶中，且在0℃條件下滴加2～30g二
氯亞砜，于室溫反應(yīng)30分鐘后，在室溫的條件下加入5～50mL叔丁胺，加畢
在室溫繼續(xù)反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)畢，加冰水100mL，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和
飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得產(chǎn)品N-叔丁基-5α-雄甾-3-
酮-17β-甲酰胺；
2）N-叔丁基-2α-溴-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(3)的合成
將50mmol步驟1）得到的N-叔丁基-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺溶于
100～900mL冰醋酸中，然后在室溫下慢慢加入液溴、冰醋酸混合溶液，液溴、
冰醋酸混合溶液為50～100mmol液溴溶于10～100mL冰醋酸中，反應(yīng)完全后，
將反應(yīng)液倒入1500mL冰水中，靜置半個(gè)小時(shí)后抽濾，用清水洗滌至中性并
干燥得產(chǎn)品N-叔丁基-2α-溴-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺；
3）N-叔丁基-2α-溴-4-氧代-A-高-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(4)的合成
將34mmol步驟2）得到的N-叔丁基-2α-溴-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺溶于
100～1000mL三氯甲烷中，在室溫下加間氯過(guò)氧苯甲酸34～136mmol，室溫反
應(yīng)，反應(yīng)完全，加飽和亞硫酸鈉200mL，攪拌10分鐘，然后加質(zhì)量濃度5%
的碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，水層用100mL?x2三氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，
有機(jī)層干燥濃縮得產(chǎn)品N-叔丁基-2α-溴-4-氧代-A-高-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰
胺；
4）N-叔丁基-4-羥基-17β-甲酰胺基-3,5-開(kāi)裂-雄甾-3-酸(5)的合成
將32.8mmol步驟3）得到的N-叔丁基-2α-溴-4-氧代-A-高-5α-雄甾-3-酮
-17β-甲酰胺、5～45g氫氧化鉀和10～90g鋅粉加到50～500mL乙醇中，室溫
攪拌反應(yīng)48小時(shí)，然后回流反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)畢，過(guò)濾，濾液加到2000mL的
水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)層洗滌用硫酸鈉干燥濃縮得產(chǎn)品N-叔丁基-4-羥基
-17β-甲酰胺基-3,5-開(kāi)裂-雄甾-3-酸；
5）N-叔丁基-3-羰基-4-氧雜-5-雄甾-17β-甲酰胺(6)的合成
2～30g過(guò)硫酸鉀加到2～30mL98%濃硫酸中攪拌，然后加180mL的冰乙
酸，將這溶液加到25.3mmol?N-叔丁基-4-羥基-17β-甲酰胺基-3,5-開(kāi)裂-雄甾
-3-酸中，室溫避光反應(yīng)，反應(yīng)完全，反應(yīng)液溫度降到10度，加質(zhì)量濃度為50
％的氫氧化鉀50mL，產(chǎn)生大量沉淀，過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯萃取，水洗滌
乙酸乙酯層，濃縮干燥乙酸乙酯得到淡黃色固體，固體用乙酸乙酯重結(jié)晶得產(chǎn)
品N-叔丁基-3-羰基-4-氧雜-5-雄甾-17β-甲酰胺；
6）N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5-雄甾-17β-甲酰胺(7)的合成
將16.5mmol步驟5）得到的N-叔丁基-3-羰基-4-氧雜-5-雄甾-17β-甲酰胺
溶于20～1000mL乙二醇中，在冰浴下通入氨氣增重3g，緩慢升溫至180℃,
在180℃反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)畢，冷至室溫,加入到500mL水中，抽濾,濾餅用水
洗至中性,干燥,得N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5-雄甾-17β-甲酰胺；
7）非那雄胺的合成
將13.8mmol步驟6）得到的N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5-雄甾-17β-甲酰胺，
溶于20～400mL的二氧六環(huán)中，在氬氣的保護(hù)下加2～30g2,3-二氯-5,6-二腈
基苯醌和5～45mL雙（三甲基硅基）三氟乙酰胺，加熱回流反應(yīng)20小時(shí)，冷
卻到室溫，過(guò)濾，濾液加二氯甲烷200mL和水100mL，分層，有機(jī)層洗滌，
硫酸鈉干燥濃干，然后乙酸乙酯重結(jié)晶得非那雄胺。
