1.非那雄胺的制備方法,其特征在于,以3β-羥基-5α-雄甾-17β-羧酸為原
料,經(jīng)氧化、酰胺化、溴代、Baeyer-Villiger重排、水解、氧化和環(huán)合、內(nèi)酯
轉(zhuǎn)化為內(nèi)酰胺,1,2-位脫氫得到非那雄胺,其合成路線為:
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具體包括下列合成步驟:
1)N-叔丁基-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(2)的合成
將0.1mol3β-羥基-5α-雄甾-17β-羧酸(1)溶于50~1000mL冰醋酸中,然后
在室溫滴加0.1~0.4mol次氯酸鈉和0.005~0.03mol溴化鈉,滴加完畢后在
20℃連續(xù)反應(yīng)2h,待反應(yīng)完全,將反應(yīng)液倒入3000mL冰水中,靜置半小時(shí),
抽濾用水洗滌濾餅至中性,干燥得中間體,干燥得到的中間體溶解于
100mL~800mL無(wú)水甲苯和1mL~10mL吡啶中,且在0℃條件下滴加2~30g二
氯亞砜,于室溫反應(yīng)30分鐘后,在室溫的條件下加入5~50mL叔丁胺,加畢
在室溫繼續(xù)反應(yīng)10小時(shí),反應(yīng)畢,加冰水100mL,有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和
飽和氯化鈉溶液洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得產(chǎn)品N-叔丁基-5α-雄甾-3-
酮-17β-甲酰胺;
2)N-叔丁基-2α-溴-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(3)的合成
將50mmol步驟1)得到的N-叔丁基-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺溶于
100~900mL冰醋酸中,然后在室溫下慢慢加入液溴、冰醋酸混合溶液,液溴、
冰醋酸混合溶液為50~100mmol液溴溶于10~100mL冰醋酸中,反應(yīng)完全后,
將反應(yīng)液倒入1500mL冰水中,靜置半個(gè)小時(shí)后抽濾,用清水洗滌至中性并
干燥得產(chǎn)品N-叔丁基-2α-溴-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺;
3)N-叔丁基-2α-溴-4-氧代-A-高-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(4)的合成
將34mmol步驟2)得到的N-叔丁基-2α-溴-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺溶于
100~1000mL三氯甲烷中,在室溫下加間氯過(guò)氧苯甲酸34~136mmol,室溫反
應(yīng),反應(yīng)完全,加飽和亞硫酸鈉200mL,攪拌10分鐘,然后加質(zhì)量濃度5%
的碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌,水層用100mL?x2三氯甲烷萃取,合并有機(jī)層,
有機(jī)層干燥濃縮得產(chǎn)品N-叔丁基-2α-溴-4-氧代-A-高-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰
胺;
4)N-叔丁基-4-羥基-17β-甲酰胺基-3,5-開(kāi)裂-雄甾-3-酸(5)的合成
將32.8mmol步驟3)得到的N-叔丁基-2α-溴-4-氧代-A-高-5α-雄甾-3-酮
-17β-甲酰胺、5~45g氫氧化鉀和10~90g鋅粉加到50~500mL乙醇中,室溫
攪拌反應(yīng)48小時(shí),然后回流反應(yīng)24小時(shí),反應(yīng)畢,過(guò)濾,濾液加到2000mL的
水中,二氯甲烷萃取,有機(jī)層洗滌用硫酸鈉干燥濃縮得產(chǎn)品N-叔丁基-4-羥基
-17β-甲酰胺基-3,5-開(kāi)裂-雄甾-3-酸;
5)N-叔丁基-3-羰基-4-氧雜-5-雄甾-17β-甲酰胺(6)的合成
2~30g過(guò)硫酸鉀加到2~30mL98%濃硫酸中攪拌,然后加180mL的冰乙
酸,將這溶液加到25.3mmol?N-叔丁基-4-羥基-17β-甲酰胺基-3,5-開(kāi)裂-雄甾
-3-酸中,室溫避光反應(yīng),反應(yīng)完全,反應(yīng)液溫度降到10度,加質(zhì)量濃度為50
%的氫氧化鉀50mL,產(chǎn)生大量沉淀,過(guò)濾,濾液用乙酸乙酯萃取,水洗滌
乙酸乙酯層,濃縮干燥乙酸乙酯得到淡黃色固體,固體用乙酸乙酯重結(jié)晶得產(chǎn)
品N-叔丁基-3-羰基-4-氧雜-5-雄甾-17β-甲酰胺;
6)N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5-雄甾-17β-甲酰胺(7)的合成
將16.5mmol步驟5)得到的N-叔丁基-3-羰基-4-氧雜-5-雄甾-17β-甲酰胺
溶于20~1000mL乙二醇中,在冰浴下通入氨氣增重3g,緩慢升溫至180℃,
在180℃反應(yīng)2小時(shí),反應(yīng)畢,冷至室溫,加入到500mL水中,抽濾,濾餅用水
洗至中性,干燥,得N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5-雄甾-17β-甲酰胺;
7)非那雄胺的合成
將13.8mmol步驟6)得到的N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5-雄甾-17β-甲酰胺,
溶于20~400mL的二氧六環(huán)中,在氬氣的保護(hù)下加2~30g2,3-二氯-5,6-二腈
基苯醌和5~45mL雙(三甲基硅基)三氟乙酰胺,加熱回流反應(yīng)20小時(shí),冷
卻到室溫,過(guò)濾,濾液加二氯甲烷200mL和水100mL,分層,有機(jī)層洗滌,
硫酸鈉干燥濃干,然后乙酸乙酯重結(jié)晶得非那雄胺。