本發(fā)明涉及藥物化合物領(lǐng)域，更具體而言，涉及一種新型噁唑烷酮類(lèi)化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其混合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽，其制備方法及其作為藥物中生物活性物質(zhì)的用途。本發(fā)明的化合物具有很強(qiáng)的抗凝活性，而且其不影響凝血酶的活性，有可能降低出血的風(fēng)險(xiǎn)。藥代實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明化合物還具有理想的代謝特征，口服生物利用度遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物利伐沙班。

1.一種如下通式(I)所示的噁唑烷酮類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，
所述R₁為-CH₂NHCOR₂、-CONHR₂、-CH₂NHCONHR₂或-CH₂NHCOCONHR₂；
所述R₂為取代或未取代的-(CH₂)_n-X-C_mH_2m+1、取代或未取代的苯基、取代或未取代的五
元或六元芳香雜環(huán)基或取代或未取代的苯并五元或六元芳香雜環(huán)基；
在所述的取代或未取代的-(CH₂)_n-X-C_mH_2m+1中，X為NH、O或S，且n和m各自為整數(shù)且n+m<
6；
在取代的-(CH₂)_n-X-C_mH_2m+1的情況下，所述-(CH₂)_n-X-C_mH_2m+1的取代基為鹵素；
在取代的苯基的情況下，所述苯基的取代基為以下官能團(tuán)：鹵素、-OR₅；所述的R₅為H或
C₁-C₃烷基；
所述的五元或六元芳香雜環(huán)基或苯并五元或六元芳香雜環(huán)基至少含有一個(gè)選自N、O、S
中的雜原子；
在取代的五元或六元芳香雜環(huán)基或取代的苯并五元或六元芳香雜環(huán)基的情況下，所述
五元或六元芳香雜環(huán)基或苯并五元或六元芳香雜環(huán)基的取代基為鹵素和-OR₅；所述的R₅為H
或C₁-C₃烷基；
所述R₃為N-甲基乙酰胺基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的五元或六元非芳
香雜環(huán)基；
在取代的苯基的情況下，所述苯基的取代基為以下官能團(tuán)：-SO₂R₄、-SO₂NHR₅；所述的R₄
為C₁-C₃烷基，R₅為H或C₁-C₃烷基；
所述的五元或六元非芳香雜環(huán)基至少含有一個(gè)選自N、O、S中的雜原子；并且其中在取
代的五元或六元非芳香雜環(huán)基的情況下，所述五元或六元非芳香雜環(huán)基的取代基為以下官
能團(tuán)：氧代基團(tuán)、F、Cl、Br、C₁-C₃烷基、-COR₄、＝NH、-OR₅、-CH₂Ph、-SO₂R₄、-SO₂Ph；所述的R₄為
C₁-C₃烷基，R₅為H或C₁-C₃烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，
在所述R₃為取代的苯基的情況下，所述苯基的取代基為以下官能團(tuán)：-SO₂R₄、-SO₂NHR₅；
所述的R₄為甲基，R₅為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，
所述R₁為-CH₂NHCOR₂、-CONHR₂、-CH₂NHCONHR₂或-CH₂NHCOCONHR₂；
所述R₂為

所述R₃為

4.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
該化合物為以下化合物：



5.一種通式(I)所示的化合物的制備方法，

其中，R₁和R₃的定義如權(quán)利要求1；
其中，該方法選自以下方法中的一種：
方法1
路線(xiàn)1

a、將化合物A與化合物R₃H在含金屬鈀催化劑的催化下，和含膦配體存在下，在堿性條件
和極性非質(zhì)子性溶劑中，在惰性氣體保護(hù)下于室溫至120℃條件下反應(yīng)2-48小時(shí)，得到化合
物I-1；
b、化合物I-1在含氟試劑的存在下，在極性非質(zhì)子性溶劑中，于室溫下反應(yīng)1-3小時(shí)，脫
除叔丁基二甲基硅基(TBS)保護(hù)基生成化合物I-2；
c、化合物I-2和甲磺酰氯(MsCl)在有機(jī)堿存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中，于-10℃至室
溫反應(yīng)1-3小時(shí)得到相對(duì)應(yīng)的化合物I-3；
d、化合物I-3和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽在極性非質(zhì)子溶劑中，于室溫至100℃反應(yīng)1-24小
時(shí)，得到相對(duì)應(yīng)的化合物I-4；
e、化合物I-4和甲胺醇溶液在極性溶劑中，于室溫至80℃反應(yīng)1-12小時(shí)，得到相對(duì)應(yīng)的
化合物I-5；
f、化合物I-5和R₂取代的酰氯在有機(jī)堿存在下，于極性非質(zhì)子溶劑中，在-10℃至室溫條
件下反應(yīng)1-3小時(shí)，得到相對(duì)應(yīng)的化合物；
g、化合物I-5在極性溶劑中與R₂取代的羧酸或N位被R₂取代的氨基草酸在縮合劑和有機(jī)
堿存在下，于室溫條件下反應(yīng)1-6小時(shí)，得到相對(duì)應(yīng)的化合物；
h、化合物I-5在溶劑中與R₂取代的異氰酸酯于室溫至110℃條件下反應(yīng)3-24小時(shí)，得到
相應(yīng)的產(chǎn)物；
方法2
路線(xiàn)5

a、將化合物B和2-氯噻吩-5-甲酰氯在有機(jī)堿存在下，于極性非質(zhì)子溶劑中，在-10℃至
室溫條件下反應(yīng)1-3小時(shí)，得到化合物V-1；
b、化合物V-1和雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯在含金屬鈀催化劑的催化下，和含膦配體存在下，在
堿性條件和極性溶劑中，在惰性氣體保護(hù)下于室溫至110℃條件下反應(yīng)0.5-48小時(shí)，得到化
合物V-2；
c、化合物V-2與溴化物R₃Br在含金屬鈀催化劑和堿性條件下，在極性溶劑中，在惰性氣
體保護(hù)下于室溫—120℃反應(yīng)2-24小時(shí)，得到相對(duì)應(yīng)的化合物；
方法3
路線(xiàn)6

a、將化合物A與R₃H在含金屬鈀催化劑的催化下，和含膦配體存在下，在堿性條件和極性
非質(zhì)子性溶劑中，在惰性氣體保護(hù)下于室溫-120℃條件下反應(yīng)2-48小時(shí)，得到化合物VI-1；
b、化合物VI-1在含氟試劑的存在下，在極性非質(zhì)子性溶劑中，于室溫下反應(yīng)1-3小時(shí)，
脫除叔丁基二甲基硅基保護(hù)基生成化合物VI-2；
c、化合物VI-2在極性非質(zhì)子溶劑中用氧化劑在0℃-室溫條件下反應(yīng)1-6小時(shí)，得到相
應(yīng)的化合物VI-3；
d、化合物VI-3在極性非質(zhì)子溶劑及緩沖溶液中，用氧化劑于室溫下反應(yīng)1-24小時(shí)得到
相應(yīng)的化合物VI-4；
e、化合物VI-4在極性非質(zhì)子溶劑中與R₂取代的胺在縮合劑和有機(jī)堿存在下，于室溫條
件下反應(yīng)1-6小時(shí)，得到相對(duì)應(yīng)的化合物；
方法4
路線(xiàn)7

a、將化合物A與化合物三水合亞鐵氰化鉀[KFe(CN)₆·3H₂O]在含金屬鈀催化劑的催化
下，在堿性條件和極性非質(zhì)子性溶劑中，在惰性氣體保護(hù)下于室溫至150℃條件下反應(yīng)0.5-
12小時(shí)，得到化合物VII-1；
b、化合物VII-1在含氟試劑的存在下，在極性非質(zhì)子性溶劑中，于室溫下反應(yīng)1-3小時(shí)，
脫除叔丁基二甲基硅基(TBS)保護(hù)基生成化合物VII-2；
c、化合物VII-2和甲磺酰氯(MsCl)在有機(jī)堿存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中，于-10℃至
室溫反應(yīng)1-3小時(shí)得到相對(duì)應(yīng)的化合物VII-3；
d、化合物VII-3和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽在極性非質(zhì)子溶劑中，于室溫至100℃反應(yīng)1-24
小時(shí)，得到相對(duì)應(yīng)的化合物VII-4；
e、化合物VII-4和甲胺醇溶液在極性溶劑中，于室溫至80℃反應(yīng)1-12小時(shí)，得到相對(duì)應(yīng)
的化合物VII-5；
f、化合物VII-5和R₂取代的酰氯在有機(jī)堿存在下，于極性非質(zhì)子溶劑中，在-10℃至室溫
條件下反應(yīng)1-3小時(shí)，得到相對(duì)應(yīng)的化合物VII-6；
g、化合物VII-6在0℃條件下，在醇類(lèi)溶劑中通氯化氫氣體2-6h，而后室溫?cái)嚢?-6h，待
化合物VII-6反應(yīng)完全后，蒸除溶劑和殘余的酸，在極性質(zhì)子性溶劑中，和2-胺氧基-N-R₅基
乙胺回流反應(yīng)10-24h，得到相應(yīng)的化合物。
6.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的
鹽中的一種或多種為主要活性成分，并包含一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其配制成口服給藥的片劑、膠囊劑、顆粒劑或糖
漿劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療FXa靶
點(diǎn)相關(guān)疾病的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物在制備治療FXa靶點(diǎn)相關(guān)疾病的藥物中的用
途。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的用途，其中，所述FXa靶點(diǎn)相關(guān)疾病是血管栓塞性疾病。