本發(fā)明涉及制備任選被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的鹽的方法，其特征在于：(a)使任選被相應(yīng)取代的二氨基苯與2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸縮合；(b)i)將由此獲得的產(chǎn)物氫化，ii)任選使脒基羰基化而無需預(yù)先分離氫化的中間產(chǎn)物，及iii)不經(jīng)預(yù)先分離羰基化的中間產(chǎn)物而分離所要的鹽。

1.制備式(I)的任選被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成的鹽的方法， 其中：R¹表示甲基；R²表示R²¹NR²²基團(tuán)，其中：R²¹表示被乙氧羰基取代的乙基，且R²²表示吡啶-2-基；且R³表示正己氧羰基；其特征在于：(a)使式(II)的苯二胺 其中R¹及R²具有對式(I)所給定的含義，與2-[4-(1，2，4-?二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸反應(yīng)，得到式(III)的產(chǎn)物，? 其中R¹及R²具有對式(I)所給定的含義，(b)i)將由此獲得的產(chǎn)物氫化，ii)不經(jīng)任何預(yù)先分離該氫化產(chǎn)物，任選使所獲得的其中R³表示氫的式(I)化合物與式(IV)的化合物反應(yīng)，R³-X????(IV)其中R³具有對式(I)所給定的含義，且X表示適當(dāng)?shù)碾x去基，及iii)不經(jīng)預(yù)先分離羰基化的中間產(chǎn)物，而分離所要的鹽。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于由此獲得的式(I)的化合物隨后轉(zhuǎn)化成生理學(xué)上可接受的鹽。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于該生理學(xué)上可接受的鹽為甲磺酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽或丙二酸鹽。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于該生理學(xué)上可接受的鹽為甲磺酸鹽。5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟(a)的縮合是在惰性稀釋劑及水結(jié)合劑存在下進(jìn)行。6.如權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述惰性稀釋劑為非質(zhì)子性非極性溶劑或非質(zhì)子性極性溶劑。7.如權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述惰性稀釋劑選自支鏈或非支鏈C₅-C₈脂肪族烷烴、C₄-C₁₀環(huán)烷烴、C₁-C₆脂肪族鹵代烷烴、C₆-C₁₀芳香烷烴、極性醚、酰胺或內(nèi)酰胺。8.如權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述惰性稀釋劑選自戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二?烷、叔丁基-甲基醚、二甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。9.如權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述水結(jié)合劑為無機(jī)酸或有機(jī)酸或其酰氯、無機(jī)酸酐或有機(jī)酸酐或分子篩。?10.如權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述水結(jié)合劑為1，1’-羰基二咪唑或烷烴膦酸酐。11.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟(b)i)的氫化是在惰性稀釋劑及氫化催化劑存在下進(jìn)行。12.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述氫化反應(yīng)在0℃至100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。13.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述氫化反應(yīng)在0℃至70℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。14.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述氫化反應(yīng)在25℃至60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。15.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述氫化反應(yīng)在0.5巴以上至100巴的壓力下進(jìn)行。16.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述氫化反應(yīng)在1巴至10巴的壓力下進(jìn)行。17.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述氫化反應(yīng)在1-5巴的壓力下進(jìn)行。18.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述惰性稀釋劑為質(zhì)子性溶劑或非質(zhì)子性極性溶劑。19.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述惰性稀釋劑為醇、羧酸、水、醚、酰胺、內(nèi)酰胺。20.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述惰性稀釋劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、甲酸、乙酸、丙酸、四氫呋喃、二?烷、二甲氧基乙基醚、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。21.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述惰性稀釋劑為任選地可含有任意比例的水的THF及/或乙酸。22.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述氫化催化劑為過渡金屬。23.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述氫化催化劑為鎳、鉑或鈀或其鹽或氧化物。24.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述氫化催化劑為惰性載體材料上的阮尼鎳、氧化鉑及鈀。25.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述氫化催化劑為活性炭上的?鈀(Pd/C)。26.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于在氫化期間步驟(a)的產(chǎn)物以與氫化催化劑的比例成1∶1至1000∶1的重量比使用。27.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于在氫化期間步驟(a)的產(chǎn)物以與氫化催化劑的比例成5∶1至100∶1的重量比使用。28.如權(quán)利要求1的方法，其特征在于X為氯、溴、對甲苯磺酰基、甲磺?；蛉谆酋；?。29.如權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟(b)ii)的反應(yīng)在堿存在下，在0℃至50℃的溫度下進(jìn)行。30.如權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟(b)ii)的反應(yīng)在堿存在下，在10℃至20℃的溫度下進(jìn)行。31.如權(quán)利要求29或30的方法，其特征在于在步驟(b)ii)中所使用的堿為堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或叔胺。32.如權(quán)利要求31的方法，其特征自在于在步驟(b)ii)中所使用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或三乙胺。33.如權(quán)利要求29或30的方法，其特征在于所述反應(yīng)在水與丙酮、水與二?烷，或水與THF的混合物中進(jìn)行。34.如權(quán)利要求1的方法，其特征在于在步驟(b)ii)的反應(yīng)后，通過將該懸浮液加熱形成澄清的兩相混合物，以使得分離除去含有大部分無機(jī)組份的水相，接著溶劑被替換為MIBK、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯或乙酸異丁酯。35.如權(quán)利要求1的方法，其特征在于適用于分步驟(b)iii)的溶劑包括丙酮、MIBK、THF、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇或異丙醇。36.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，為了制備2-[4-(1，2，4-二?唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸，使4-(1，2，4-?二唑-5-酮-3-基)-苯胺在弱堿存在下與2-鹵代乙酸酯反應(yīng)，且將所獲得的4-(1，2，4-?二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸酯皂化。37.如權(quán)利要求36的方法，其特征在于所述弱堿為叔胺或堿金屬碳酸鹽。38.如權(quán)利要求36的方法，其特征在于所述弱堿為三乙胺或碳酸鈉。?39.如權(quán)利要求36的方法，其特征在于所述皂化反應(yīng)在質(zhì)子性溶劑中使用堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物進(jìn)行。40.如前述權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，為制備4-(1，2，4-?二唑-5-酮-3-基)-苯胺，使4-氨基苯基-偕胺肟在堿存在下與碳酸二烷基酯反應(yīng)。41.如權(quán)利要求40的方法，其特征在于所述碳酸二烷基酯為碳酸二甲酯或碳酸二乙酯。42.如權(quán)利要求40的方法，其特征在于所述堿為甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀。?