本發(fā)明提供了包含促胰島素肽綴合物特別是白蛋白與艾塞那肽-4或其衍生物的綴合物的藥物制劑，及其施用方法。本發(fā)明還提供了通過施用本文所述的藥物制劑來治療糖尿病和促胰島素肽相關(guān)疾病或病癥的方法。

1.一種藥物制劑，其包含：
白蛋白與促胰島素肽的綴合物，所述促胰島素肽含有相對于天然艾塞那
肽-4序列具有不超過3個氨基酸取代、缺失或插入的序列，其中所述綴合物
如下：

其中X是白蛋白氨基酸的S、O或NH；所述綴合物濃度為1mg/ml至
50mg/ml；
緩沖液，其中所述緩沖液是醋酸鈉緩沖液，且其中pH為4.0至6.0；
張力調(diào)節(jié)劑，其中所述張力調(diào)節(jié)劑是氯化鈉或山梨糖醇，該張力調(diào)節(jié)劑
濃度至少為1mM；
穩(wěn)定劑，其中所述穩(wěn)定劑是5mM的辛酸鈉；
防腐劑，其中所述防腐劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、甘油、間苯二酚、
2-甲基-2，4-戊二醇、水楊乙汞、苯扎氯銨和苯甲酸鈉；和
表面活性劑，其中所述制劑的pH為5.0至6.0。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述綴合物含有與[2-[2-[2-馬來
酰亞胺丙酰胺基(乙氧基)乙氧基]乙酸接頭共價連接的白蛋白半胱氨酸34巰
基，所述接頭與所述肽的賴氨酸的ε氨基共價連接。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其中所述賴氨酸已經(jīng)被添加至天然艾
塞那肽-4序列中。
4.如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其中所述賴氨酸已經(jīng)被添加至天然艾
塞那肽-4序列的羧基末端。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的藥物制劑，其中所述白蛋白是人血清
白蛋白或重組血清白蛋白。
6.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的藥物制劑，其中所述白蛋白是重組人
血清白蛋白。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述綴合物含有與[2-[2-[2-馬來
酰亞胺基丙酰胺基(乙氧基)乙氧基]乙酸接頭共價連接的重組人血清白蛋白半
胱氨酸34巰基，所述接頭與艾塞那肽-4(1-39)Lys⁴⁰-NH₂羧基末端賴氨酸的ε
氨基共價連接。
8.如權(quán)利要求1-4和7中任一項所述的藥物制劑，其中所述綴合物的濃
度為1mg/ml至15mg/ml。
9.如權(quán)利要求1-4和7中任一項所述的藥物制劑，其中所述綴合物的濃
度為1mg/ml至10mg/ml。
10.如權(quán)利要求1-4和7中任一項所述的藥物制劑，其中所述綴合物的
濃度為10mg/ml。
11.如權(quán)利要求1-4和7中任一項所述的藥物制劑，其中所述綴合物的
濃度為20mg/ml。
12.如權(quán)利要求1-4和7中任一項所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH
為5.0。
13.如權(quán)利要求1-4和7中任一項所述的藥物制劑，其中所述醋酸鈉緩
沖液濃度為1mM至20mM。
14.如權(quán)利要求1-4和7中任一項所述的藥物制劑，其中所述醋酸鈉緩
沖液的濃度為5mM至15mM。
15.如權(quán)利要求1-4和7中任一項所述的藥物制劑，其中所述醋酸鈉緩
沖液的濃度為10mM。
16.如權(quán)利要求1-4和7中任一項所述的藥物制劑，其中所述張力調(diào)節(jié)
劑是濃度為135mM至155mM的氯化鈉。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物制劑，其中氯化鈉的濃度為135mM。
18.如權(quán)利要求16所述的藥物制劑，其中氯化鈉的濃度為150mM。
19.如權(quán)利要求1-4和7中任一項所述的藥物制劑，其中所述張力調(diào)節(jié)
劑是山梨糖醇，且該山梨糖醇為5％(w/v)。
20.如權(quán)利要求1-4和7中任一項所述的藥物制劑，其中所述表面活性
劑是普朗尼克F68。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物制劑，其中普朗尼克F68為0.1％(w/v)。
22.如權(quán)利要求1-4和7中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑
為單位劑型或多次劑型。
23.如權(quán)利要求1-4和7中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑
為液體劑型或凍干劑型。
24.如權(quán)利要求1-4和7中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑
適合于胃腸外或口服施用。
25.如權(quán)利要求24所述的藥物制劑，其中所述胃腸外施用是皮下、靜脈
內(nèi)、肌肉內(nèi)、經(jīng)皮、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或經(jīng)肺施用。
26.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述綴合物的濃度為10mg/ml，
所述醋酸鈉緩沖液的濃度為10mM，所述張力調(diào)節(jié)劑是濃度為150mM的氯
化鈉，所述表面活性劑是濃度為0.1％(w/v)的普朗尼克F68，且其中所述制
劑的pH為5.0。
27.如權(quán)利要求26所述的藥物制劑，其中：
(a)所述綴合物中的X是白蛋白半胱氨酸34的S，所述綴合物的濃度為
10mg/ml；
(b)所述醋酸鈉緩沖液的濃度為10mM；
(c)所述張力調(diào)節(jié)劑是濃度為150mM的氯化鈉；和
(d)所述表面活性劑是濃度為0.1％(w/v)的普朗尼克F68；并且
其中所述制劑的pH為5.0。
28.如權(quán)利要求1-4、7和26-27中任一項所述的藥物制劑，其中所述綴
合物是純化的。
29.一種治療個體II型糖尿病的試劑盒，該試劑盒包括一個或多個含有
如權(quán)利要求1-4、7和26-27中任一項所述的藥物制劑的容器。
30.如權(quán)利要求29所述的試劑盒，其中所述一個或多個容器各自含有所
述藥物制劑的單位劑型。
31.如權(quán)利要求29所述的試劑盒，其中所述藥物制劑是液體藥物制劑或
凍干藥物制劑。
32.如權(quán)利要求31所述的試劑盒，其中所述藥物制劑是通過在非還原糖
的存在下凍干而制備的凍干藥物制劑。
33.如權(quán)利要求32所述的試劑盒，其中所述非還原糖是蔗糖或海藻糖。
34.如權(quán)利要求31所述的試劑盒，其中所述藥物制劑是凍干藥物制劑，
其中所述試劑盒還包括一個或多個含有用于重構(gòu)所述凍干藥物制劑的無菌稀
釋劑的容器。