本發明公開的是一種合成胰島素降解酶抑制劑ML345的方法，本發明解決了現有技術中胰島素降解酶抑制劑ML345的合成路線較長的問題。本發明包括（1）獲得式(Ⅰ)所示的中間體；（2）將式(Ⅱ)所示物質與HATU溶于CHCN/DMF的混合溶液中，加入DIPEA攪拌，然后加入式(Ⅰ)所示的中間體進行反應，反應結束后經分離純化制成式(Ⅲ)所示中間體；（3）將碘化亞銅及1,10?菲羅啉溶于DMF中攪拌，然后加入S粉、碳酸鉀和式(Ⅲ)所示中間體進行反應，反應結束后經分離純化制成目標產物ML345。本發明具有制備步驟更短、采用的原料價格更低、合成難度更低、合成的目的產物的收率更高等優點。

1.一種合成胰島素降解酶抑制劑ML345的方法，其特征在于，包括以下步驟：
（1）獲得式(Ⅰ)所示的中間體；
（2）將式(Ⅱ)所示物質與HATU溶于CH₃CN/DMF的混合溶液中，加入DIPEA攪拌，然后加入
式(Ⅰ)所示的中間體進行反應，反應結束后經分離純化制成式(Ⅲ)所示中間體；
（3）將碘化亞銅及1,10-菲羅啉溶于DMF中攪拌，然后加入S粉、碳酸鉀和式(Ⅲ)所示中
間體進行反應，反應結束后經分離純化制成目標產物ML345；
所述式(Ⅰ)：，式(Ⅱ)：，式(Ⅲ)：，
ML345：；其中，式(Ⅱ)中R為Br或I；
所述步驟（2）中攪拌時間為5-10 min，反應溫度為70-80℃；所述步驟（3）中攪拌時間為
10-15min，反應溫度為65-70℃。
2.根據權利要求1所述的一種合成胰島素降解酶抑制劑ML345的方法，其特征在于，所
述式(Ⅰ)所示的中間體的合成步驟如下：
將磺酰氯與三乙胺溶于二氯甲烷，并在室溫下往溶液中滴加嗎啉，攪拌反應，反應結束
后經分離純化制成式(Ⅴ)所示的中間物；
然后將式(Ⅴ)所示的中間物溶于乙醇、水、乙酸的混合溶液中，加熱至70-80℃，加入鐵
粉回流反應，反應結束后經分離純化制成式(Ⅰ) 所示的中間物；或將式(Ⅴ)所示的中間物
溶于四氫呋喃和甲醇的混合溶液，加入Pd/C，在氫氣環境下攪拌，反應完成后抽濾、旋干溶
劑即得式(Ⅰ) 所示的中間物；
該磺酰氯為式(Ⅳ) 所示的物質；所述式(Ⅳ)：，式(Ⅴ)：。
3.根據權利要求2所述的一種合成胰島素降解酶抑制劑ML345的方法，其特征在于，所
述式(Ⅴ)所示的中間物的分離純化過程如下：
式(Ⅴ)所示的中間物合成反應結束后，加入飽和氯化銨淬滅反應，分離有機相，水相用
乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓除掉溶劑后，殘留物用乙酸乙酯/石油醚
過柱分離后獲得黃色固體產品，該黃色固體產品即為式(Ⅴ)所示的中間物。
4.根據權利要求3所述的一種合成胰島素降解酶抑制劑ML345的方法，其特征在于，所
述乙酸乙酯:石油醚=1-4:1。
5. 根據權利要求4所述的一種合成胰島素降解酶抑制劑ML345的方法，其特征在于，所
述式(Ⅰ) 所示的中間物的分離純化過程如下：
回流反應過程中通過TLC檢測反應情況，當反應結束后，旋掉部分溶劑，加入氫氧化鈉
溶液調節pH至堿性；然后用乙酸乙酯萃取，得到的有機相通過無水硫酸鈉干燥后除掉溶劑，
獲得固體產物即為式(Ⅰ) 所示的中間物。
6. 根據權利要求1-5任一項所述的一種合成胰島素降解酶抑制劑ML345的方法，其特
征在于，所述步驟（2）中式(Ⅲ) 所示中間物的分離純化過程如下：
反應過程中通過TLC檢測反應情況，當反應結束后，減壓除掉部分溶劑，加入水和二氯
甲烷萃取，分離出有機相，有機相用水反萃除去殘留的DMF，并將有機相通過無水硫酸鈉干
燥后除掉溶劑，最后用乙酸乙酯/石油醚進行柱分離即可。
7.根據權利要求1-5任一項所述的一種合成胰島素降解酶抑制劑ML345的方法，其特征
在于，所述目標產物ML345的分離純化過程如下：
反應過程中通過TLC檢測反應情況，當反應結束后，加入飽和食鹽水和乙酸乙酯萃取，
分離出有機相，有機相通過無水硫酸鈉干燥，旋干后殘留物用乙酸乙酯/石油醚進行柱分離
即可。
8.根據權利要求1-5任一項所述的一種合成胰島素降解酶抑制劑ML345的方法，其特征
在于，所述步驟（2）中式(Ⅱ)所示物質、HATU、DIPEA和式(Ⅰ)所示中間體之間的摩爾比為2:
2:2:1或1.5:1.5:2:1。
9.根據權利要求1-5任一項所述的一種合成胰島素降解酶抑制劑ML345的方法，其特征
在于，所述步驟（3）中碘化亞銅、1,10-菲羅啉、S粉、碳酸鉀和式(Ⅲ)所示中間體的摩爾比為
1:1:4:3:2或0.5:0.5:4:3:2。