本發(fā)明提供了下式所示的替卡格雷衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中<b>R</b><b>、</b><b>R</b><b>、</b><b>R</b>可以選自氨基酸殘基或乙酰水楊酰基；以及制備這些替卡格雷衍生物或其藥物上可接受的鹽的方法；本發(fā)明還提供了上述的替卡格雷衍生物或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療凝血相關(guān)性疾病的藥物中的應(yīng)用，上述的衍生物可以提高替卡格雷的生物利用度或者增強(qiáng)替卡格雷與阿司匹林的聯(lián)合用藥的效果。

1.下式所示的替卡格雷的衍生物或其鹽，

其中，
R₁、R₂、R₃均獨(dú)立地選自L-Phe或L-Val的氨基酸殘基，以及乙酰水楊酰
基和H，且R₁、R₂、R₃中至少一個(gè)不是H，并且所述的替卡格雷的衍生物不為
下式化合物A和化合物G，

或者，R₁獨(dú)立地選自L-Val或L-Phe的氨基酸殘基，以及乙酰水楊酰基，
且R₂和R₃為丙酮叉基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替卡格雷衍生物或其鹽，其特征在于所述化合物具有
下列結(jié)構(gòu)式所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

其中，R₁、R₂、R₃獨(dú)立地選自L-Phe、L-Val殘基和H，且R₁、R₂、R₃
中至少一個(gè)不是H；
或者，

3.制備權(quán)利要求2所述的式a所示化合物的方法，其特征在于，該方法包括：
氨基保護(hù)的氨基酸與式II所示的化合物通過縮合劑進(jìn)行酯化，然后再脫除氨基
和羥基上的保護(hù)基，即得；

其中，所述的氨基保護(hù)基是叔丁氧羰基、芐氧羰基或笏甲氧羰基，所述的縮
合劑是1，3-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N’-羰基二咪唑或1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)
碳二亞胺。
4.制備權(quán)利要求2所述的式III化合物的方法，其特征在于，該方法包括如下
步驟：
(1)式I所示的替卡格雷與丙酮在酸催化作用下反應(yīng)，生成式II所示的化合
物；

(2)式II所示的化合物與乙酰水楊酰鹵反應(yīng)，制得式III所示的化合物；

其中，X為Cl、Br或I。
5.制備權(quán)利要求2所述的式B或C化合物的方法，其特征在于，該方法包括如
下步驟：
(1)對(duì)式II所示的化合物中未被保護(hù)的羥基上保護(hù)基P₁；

(2)控制反應(yīng)物料的投料量，式IV化合物與乙酰水楊酰鹵反應(yīng)，制得的式V
和VI化合物的混合物，

其中，X為Cl、Br或I；P₁遇酸時(shí)的穩(wěn)定性強(qiáng)于丙酮叉基；
(3)脫去式V或VI化合物上的羥基保護(hù)基P₁，即相應(yīng)地得到式B或式C所示
的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備式B或C所示化合物的方法，其特征在于，式
IV化合物與乙酰水楊酰鹵按照1:1～1.5的摩爾比投料。
7.制備權(quán)利要求2所述的式D或E所示化合物的方法，其特征在于，該方法包
括：控制物料的投料量，式A所示的化合物與乙酰水楊酰鹵反應(yīng)，制得式D和
式E所示化合物的混合物；其中乙酰水楊酰鹵選自乙酰水楊酰氯、乙酰水楊酰
溴或乙酰水楊酰碘。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備式D或E所示化合物的方法，其特征在于，式
A化合物與乙酰水楊酰鹵按照1:1～1.5的摩爾比投料。
9.制備權(quán)利要求2所述的式F所示化合物的方法，其特征在于，該方法包括如
下步驟：
(1)控制反應(yīng)物料的投料量，式IV化合物與乙酰水楊酰鹵反應(yīng)，制得式VII
所示的化合物，

其中，X為Cl、Br或I，P₁遇酸時(shí)的穩(wěn)定性強(qiáng)于丙酮叉基；
(2)脫去式VII化合物中羥基的保護(hù)基，即得式F所示的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備式F所示化合物的方法，其特征在于，式IV化
合物與乙酰水楊酰鹵按照1:2～4的摩爾比投料。
11.權(quán)利要求1或2所述的替卡格雷衍生物或其藥物上可接受鹽在制備用于治療
凝血相關(guān)性疾病的藥物中的應(yīng)用。